MicroRNA-214调控疾病进展的研究进展

张 莹 综述，田 毅 审校

(中南大学湘雅医学院附属海口医院麻醉科，海南 海口 570208)

MicroRNA-214调控疾病进展的研究进展

张 莹 综述，田 毅 审校

(中南大学湘雅医学院附属海口医院麻醉科，海南 海口 570208)

MicroRNA是一类内源性小分子RNA家族，MicroRNA-214是MicroRNA中的一员，其对生物体诸多生命现象起重要的调控作用。本文就近年来miRNA-214对心肌损伤及各系统疾病的调控作用做一阐述。

miRNA-214；心肌损伤；肿瘤

MicroRNAs是一组新型的RNA分子，目前在人体中发现的miRNA超过了1 400种，而且还在不断的有新的miRNA被发现，每一个miRNA均可以调节多个靶基因。miR-214同其他miRNAs一样，已经发现了其通过调控多种靶基因在诸多疾病中都发挥着重要作用。目前对miR-214的研究还在初始阶段，而研究内容也主要集中在其在各种癌症的发生及发展中的调控作用，现将miR-214研究现状及临床应用情况进行综述，以期望增加对miR-214的了解和其临床应用。

1 MicroRNA概述

1.1 MicroRNA(miRNAs) MicroRNA(miRNAs)是一类大小21～23个碱基的高度保守的非编码单链小分子RNA，不同于siRNA(双链)，但与siRNA密切相关。这些非编码小分子RNA主要在转录后水平调控基因的表达，从而完成对各种生命活动的调控[1]。miRNAs参与生命过程中一系列的重要进程，包括早期发育、细胞增殖、细胞凋亡、细胞分化、脂肪代谢和机体应激等。人类蛋白质编码基因约1/3受miRNA的调控，其表达过高或过低都会对多种脏器的病理生理状态产生保护或损伤的作用。

1.2 MicroRNA的发生机制 miRNA起初被RNA聚合酶Ⅱ(RNaseⅡ)转录成长片段的原始miRNA (pri-miRNA)，pri-miRNA被Drosha核酸内切酶(一种RNaseⅢ)剪切为长度约70 nt的发夹状前体miRNA (pre-miRNA)；pre-miRNA在Ran-GTP依赖的核质/胞质转运蛋白Exportin5的作用下，从细胞核运输到细胞质；在细胞质中，pre-miRNA进一步被Dicer内切酶(另一种RNaseⅢ)切为长度约22 nt的miRNAs；miRNAs一条链与RNA诱导的基因沉默复合体(RNA-induced silencing complex，RISC)结合，RISC活化促使miRNAs另一条链降解。miRNA在转录后水平抑制靶基因蛋白的表达，通过与其靶mRNA的3'非翻译区(3'UTR)互补结合，抑制翻译或促进转录本的降解[1]。

2 MicroRNA-214的研究现状

MicroRNA-214是MicroRNA中的一员，其可通过调控多种靶基因在许多疾病中发挥关键作用。下面就MicroRNA-214的研究现状进行表述。

2.1 心血管系统 心肌损伤是危害人类健康、造成心源性死亡的主要因素，心肌损伤过程中心肌细胞缺血缺氧会造成细胞不可逆转的死亡或凋亡，进而引起心功能不全。研究发现在心脏中miRNA能够调控各种心脏疾病的病理生理过程。由于miRNA作用靶点的多样性，miR-214可能通过一个或多个靶点基因作用于心肌细胞凋亡过程。Lv等[2]在H2O2诱发的心机细胞凋亡模型中发现miR-214表达上调，并且miR-214过表达组中心肌凋亡水平下降，而抑制组中凋亡水平上升；认为其机制是miR-214通过下调磷酸酶基因(PTEN)从而减少H2O2对心肌细胞造成的损伤。Yang等[3]在心肌肥厚的研究中发现无论在体模型或体外模型中，miR-214表达上调则组蛋白甲基化转移酶2(EZH-2)表达下调；若EZH-2的3端非翻译区突变则可完全阻断miR-214对其的负性调控，表明EZH2是miR-214的直接作用靶体；因此miR-214可通过抑制EZH-2的表达促进心肌肥厚。Aurora等[4]研究发现miR-214在缺血性损伤和心衰时表达上调，其对心肌缺血再灌注损伤有保护作用；敲除miR-214的大鼠对抗缺血再灌注损伤(IR)时，其心肌收缩性降低、细胞凋亡增加并过度纤维化，且miRNA编码的钠/钙交换通道1(Ncx1)表达增加并导致细胞钙离子浓度增加；认为IR损伤中miR-214的心肌保护作用是抑制Ncx1和Ca下游感受器；这些发现表明，miR-214在心肌损伤中调节细胞内Ca2+平衡并减少心肌损伤起着重要作用。血管生成对组织生成及胚胎发育至关重要。van Mil等[5]研究表明，在对小鼠人工基底膜的植入和视网膜诱导血管生成的过程中，体内沉默的miR-214可增加灌注血管网的形成；miR-214对Quaking有调节作用，敲除Quaking可减少血管生成因子前体的表达，并抑制内皮细胞出现类似于miR-214过表达的发芽现象。研究认为，miR-214通过下调Quaking减少血管生成因子前体的释放产生抗血管生成的作用。另有研究发现人参皂基-Rg1可通过调节miR-214的表达促进血管生成[6]。

2.2 消化系统 Huang等[7]在关于人食管鳞状细胞癌(ESCC)的临床研究中发现，与正常组织相比ESCC中miR-98及miR-214表达显著降低，且miR-98及miR-214的表达水平与ESCC中组蛋白甲基化转移酶、病理分级、肿瘤分期、淋巴结转移呈负相关。过表达miR-98及miR-214可抑制ESCC转移和浸润。有研究发现，肿瘤中增加PTEN的表达可以抑制肿瘤的生长或提高肿瘤对化疗药物的敏感性，在胃癌细胞中miR-650、miR-214可作为一种癌基因分别作用于ING4、PTEN而促进癌细胞的增殖[8]。因此理论上可以通过抑制miR-214实现PTEN的上调，以提高胃癌对化疗药物的敏感性。miR-214低表达与多种肝脏疾病发生、发展相关。Shih等[9]发现miR-214表达下调后通过肿瘤血管发生旁分泌途径激活肝癌衍生生长因子，促进肝细胞癌生成异常血管。Chen等[10]在有关肝纤维化的研究中发现miR-214可直接与结缔组织生长因子(CNN2)的3'-UTR结合抑制其表达，因此miR-214低表达可促进肝星状细胞纤维化。Wang等[11]研究结果显示miR-214定向调节纤维母细胞生长因子1(FGFR-1)，miR-214低表达与其靶基因FGFR-1高表达、肝癌患者门静脉侵犯(P＜0.016)和早期复发(P＜0.045)相关联。结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，有研究显示miR-214在结直肠癌中低表达，黏液癌中下调更明显，上调miR-214可抑制结直肠癌细胞增殖活性[12]；Chen等[13]发现miR-214下调和纤维母细胞生长因子受体1(FGFR-1)的表达增多相关联，认为miR214-FGFR1可作为患者药物作用轴线。

2.3 女性生殖系统 DerfoulA等[14]证明在乳腺癌细胞中miR-214和EZH2的表达呈负相关，miR-214可降低包含EZH2蛋白的3'端非编码区荧光素酶活性。研究指出，miR-214水平的降低可致异常升高的EZH2的积累和随后不受控制的细胞增殖和浸润，最终引起乳腺肿瘤发生。在卵巢癌中，miR-214能靶向抑制抑癌基因PTEN表达并激活PI3K/Akt通道，使癌细胞凋亡减少并增加顺铂耐药性[15]；而模拟核苷(Ly101-4B)可通过作用热休克因子抑制miR-214的生物活性[16]。对宫颈癌的研究中，Peng等[17]发现miR-214在宫颈癌中表达下降，而miR-214可通过下调多肽-N-乙酰氨基半乳糖转移酶7(GALNT7)的表达抑制癌细胞的增殖、迁移及侵袭；miR-214表达减少则GALNT7表达增多，相应的癌细胞表现增强。Yang等[18]研究也证明miR-214在宫颈癌中表达降低，miR-214可通过与MEK3和JNK1非编码区结合负性调节Hela细胞增殖。

2.4 血液系统 在晚期糖基化终产物(AGEs)延迟单核细胞凋亡的研究中，对经AGEs处理组与未经处理组的人单核细胞白血病细胞的miRNAs表达进行检测，发现miR-214对PTEN负调节且延迟THP-1凋亡，敲除miR-214后可抵消AGE诱发的细胞存活作用[19]。

2.5 神经系统 miR-214在大脑皮层VZ区有特异表达，其通过作用于下游参与神经形成信号通路的SMAD4、NES等靶位点，抑制细胞增殖并促进神经干细胞想神经元分化[20]。Wang等[21]发现，神经胶质瘤患者中miR-214和泛素缀合酶9(UBC9)mRNA的表达呈负相关，miR-214低/UBC9mRNA高的胶质瘤患者的总存活率十分低(P＜0.001)，研究表明miR-214/ UBC9表达的联合检测可作为胶质瘤患者有意义的预后指标。

2.6 运动系统 Wang等[22]证实骨肉瘤组织中miR-214表达明显上调，且术前化疗反应差的大块转移骨肉瘤中miR-214表达更高，认为骨肉瘤的进展和不良预后与miR-214表达上调相关。另有研究表明miR-214可通过正性调节P53并抑制DNA复制减少骨髓瘤细胞增殖[23]。

2.7 泌尿系统 肾小管间质纤维化是肾疾病的终末期表现，在肾损伤模型中miR-214表达上调，缺失miR-214的老鼠在单侧输尿管结扎术后间质纤维化程度显著降低，研究表明抗miR-214可作为肾病治疗的新作用点[24]。

3 展望

近年miRNAs在全身多系统疾病中的作用已取得了很大的进展，但是关于miR-214作用机理的研究还在起始阶段，其对心肌损伤及各种肿瘤的早期诊断及治疗所起的作用仍需更多的研究证实，miR-214的生物学应用前景十分广阔。

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R394

A

1003—6350（2015）19—2888—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.19.1050

2015-01-04)

海南省自然科学基金(编号：824368)；海南省卫生厅科技立项(编号：琼2014-10)

田 毅。E-mail：13876826960@126.com