甲基强的松龙脉冲治疗活动期甲状腺相关性眼病23例疗效观察

李丹丹，陆 明

甲状腺相关性眼病(thyroid associated ophthalmopathy，TAO)是一种与多种甲状腺疾病相关，由多种因素造成的器官特异性自身免疫性眼眶疾病。TAO 可引起眼睑退缩、结膜充血水肿、眼球突出、眼眶疼痛及眼球运动障碍等改变，严重时还会导致暴露性角膜炎、复视及压迫性视神经病变，后者可引起失明。约20%～25%的Graves 病患者在诊断时有明显的TAO。国内外成人组眼眶疾病中，TAO 均为第一位［1］。目前其发病机制尚不十分清楚，临床上处理TAO 很困难，因而备受关注。本研究对2011年2月－2014年11月期间在我院内分泌科住院及随后门诊就诊随访的23 例活动期TAO 患者进行甲基强的松龙脉冲治疗，现回顾性评价该治疗方案临床疗效，并将结果总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011年2月－2014年11月在我院内分泌科经检测甲状腺功能、甲状腺自身抗体、甲状腺彩色超声以及眼部检查、眼眶CT，排除眼部其他疾病后确诊，并采用临床活动性评分(CAS 评分)以及美国甲状腺协会Graves 眼病的分级(NOSPECS)确定为活动期中重度TAO 患者23 例，其中，男10 例，女13 例，年龄30～46 岁，平均年龄(36 ±5.2)岁;病程1～8 个月，平均病程为(3.2 ±1.4)个月;单眼突眼7例，余均为双眼突眼。所有患者就诊时甲状腺功能检查提示:甲状腺功能亢进患者16 例，甲状腺功能正常患者7 例(服用抗甲状腺药物维持甲状腺功能正常，药物剂量稳定均达2 个月以上);TAO 均未给予其他方法治疗;均无糖皮质激素治疗的禁忌证(糖尿病、高血压病、消化性溃疡、慢性活动性肝炎、青光眼、精神病、骨质疏松症、严重感染以及肝肾功能不全等)。

1.2 病情评估方法 NOSPECS 分级标准如下:0 级，缺乏体征和症状;Ⅰ级，仅有体征而无自觉症状(上睑退缩、凝视、眼睑退落);Ⅱ级，软组织侵犯;Ⅲ级，眼球突出度≥3mm;Ⅳ级，累及眼外肌;Ⅴ级，累及角膜;Ⅵ级，视力损伤。所有入选患者的NOSPECS 分级均在Ⅲ级以上。CAS 标准:(1)自发性眼球后疼痛;(2)眼球活动时疼痛;(3)眼睑充血;(4)结膜活动性充血;(5)球结膜水肿;(6)泪阜水肿;(7)眼睑水肿。上述每项临床表现积1 分，所有入选患者的CAS 评分均≥3 分。

1.3 脉冲治疗方案 所有入选患者继续口服抗甲状腺药物的同时，均采用前6 周5%葡萄糖注射液500 mL +甲基强的松龙500 mg 静脉滴注，每周1 次;后6 周改为5%葡萄糖注射液500 mL+甲基强的松龙250 mg 静脉滴注，每周1 次，共计12 周，甲基强的松龙总剂量4.5 g。患者中吸烟者戒烟，要求佩戴墨镜，局部使用红霉素眼药膏或人工泪液保护眼睛。常规给予保护胃黏膜以及补充钾、钙治疗。对症处理血压升高、血糖升高、眼压升高以及失眠等。在治疗过程中患者需每周复诊1 次，每次复诊均检测血常规、肝功能、眼球突出度、各种眼征情况、眼球运动情况并计算CAS 评分和NOSPECS 分级，每4 周复查甲状腺功能1 次。

1.4 疗效标准(1)显效:软组织受累明显改善，眼病减轻，NOSPECS 分级数下降2 级及以上或CAS 评分分数下降2 分及以上。(2)有效:症状改善但未达到显效标准，NOSPECS 分级数下降1 级及以上或CAS 评分分数下降1 分及以上。(3)无效:NOSPECS 分级及CAS 评分无明显变化。(4)恶化:NOSPECS 分级数升高1 级及以上或CAS 评分分数升高1 分及以上。

1.5 统计学方法 应用SPSS13.0 统计学软件。计量资料均以±s 表示，比较治疗前后CAS 评分值与NOSPECS 分级数，采用成组设计的两样本t 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者治疗前后疗效比较 所有入选的活动期TAO 患者治疗前NOSPECS 分级均数4.4 ±1.2 级、CAS 评分均数4.3 ±0.9 分，治疗12 周结束后，患者的NOSPECS 分级均数2.9 ±1.6 级、CAS 评分均数2.2 ±1.1 分，与治疗前比较，治疗后NOSPECS 分级与CAS 评分均显著下降，且有统计学意义(P＜0.05)。治疗结束后，23 例患者中显效10 例、有效9 例、无效4 例及恶化0 例，总有效率82.6%(19/23)。

2.2 不良反应 在治疗过程中，出现体重增加超过2 kg 4例、血压升高3 例、低血钾3 例、失眠2 例、血糖升高2 例、眼压升高1 例，经相应处理后可缓解。无1 例患者发生消化道出血、骨折、全身感染等严重不良反应。

3 讨论

TAO 是甲状腺疾病最常见的甲状腺外器官自身免疫性疾病，主要见于Graves 病和桥本甲状腺炎患者［2-3］。其病因及发病机制目前尚未完全明确，但大多学者认为遗传因素、免疫因素以及环境因素共同作用产生，即T 淋巴细胞亚群比例失调，使得B 淋巴细胞增多，引起免疫球蛋白水平升高，淋巴因子分泌增多，成纤维细胞激活，因而产生过多的细胞外物质和胶原纤维。

TAO 的自然病程常经历两个阶段:活动期与静止期。活动期TAO 病理表现主要以炎症细胞浸润和氨基葡聚糖的沉积为主;静止期病理表现则主要为眼球后组织纤维化和和蜕变为主;但对于每一个TAO 患者通常活动期与静止期没有明确界限。TAO 的治疗方案应根据眼部病变的活动性以及眼部病变的严重程度而制定，正是由于病变不同时期免疫抑制治疗或放射治疗的疗效就不同，因此判断TAO 是否处于炎性活动期对指导选择治疗方案有着至关重要的作用。糖皮质激素作为免疫抑制药物，可通过以下机制用于治疗活动期中重度TAO:(1)免疫抑制作用。(2)非特异抗感染作用，干扰T/B淋巴细胞，减少炎症局部中性粒细胞、单核细胞以及巨噬细胞的聚集，抑制免疫活性细胞、细胞介质释放。(3)抑制成纤维细胞分泌氨基葡聚糖，抑制氨基葡聚糖合成，所以糖皮质激素治疗活动期中重度TAO，是目前公认、疗效最为确切的治疗方案［2-4］。糖皮质激素治疗活动期中重度TAO 有多种给药途径:口服、球后注射或结膜下注射以及静脉治疗。口服糖皮质激素通常整个治疗疗程累及药物剂量较大(起始剂量通常为泼尼松60～100 mg/d 或1 mg/d)，且维持时间较长，故常会出现糖皮质激素相关副作用，停药或减量后容易出现病情的反复。球后注射或结膜下注射用药相对于其他两种方法而言疗效差并且风险大，一般不再推荐。目前，大多推荐静脉使用糖皮质激素，其中，临床效果最佳的是大剂量甲基强的松龙脉冲疗法。

本文针对23 例依据CAS 评分及NOSPECS 分级确定为活动期中重度TAO 患者，且入选患者病程短(平均病程为3.2 ±1.4 个月)，静脉给予甲基强的松龙脉冲治疗。经对比多种甲基强的松龙脉冲治疗方案的有效性和安全性，采用了Kahaly等提出的更简单和更小剂量的甲基强的松龙脉冲治疗方案，具体用法为前6 周5%葡萄糖注射液500 mL+甲基强的松龙500 mg 静脉滴注，每周1 次;后6 周改为5%葡萄糖注射液500 mL+甲基强的松龙250 mg 静脉滴注，每周1 次，共计12周，甲基强的松龙总剂量4.5 g，间歇期未予强的松口服［5-7］。治疗12 周结束后，与治疗前比较NOSPECS 分级数、CAS 评分值均显著降低，且有统计学意义。19 例患者眼症得到相当程度的改善，总体有效率为82.6%(19/23)。治疗过程中不良反应轻微，无1 例患者发生消化道出血、骨折、全身感染等严重不良反应。由此说明采用此方法治疗活动期甲状腺相关性眼病具有简单、经济、安全、有效的特点。

TAO 是一种自限性自身免疫性疾病，活动性中重度TAO会损伤患者的视力和改变患者的容貌，2008年欧洲甲状腺组织(EUGOGO)就推荐大剂量糖皮质激素静脉滴注应作为活动期中重度TAO 的一线治疗［8］，但这种治疗措施还是存在一些不足，虽然不良事件发生率低，但一旦出现通常后果较为严重，如严重急性肝损伤、心律失常以及股骨头坏死等，因此干扰了临床上广泛应用。为减少或避免不良反应的发生，在治疗前须评估患者的肝功能、病毒指标、自身抗体等。近年来，采用甲基强的松龙静脉脉冲治疗方案，并通过减少激素的用量，降低不良反应的发生，这已成为TAO 治疗的新举措。该治疗方案有着疗效确切、起效迅速、不良反应少、患者耐受性好且不易复发的优点，尤其对病程短、病情较重的活动期TAO患者效果甚佳。所以，这一治疗措施应值得临床医生的进一步关注，并通过更多更完善的临床试验来探索更佳的甲基强的松龙治疗活动期中重度TAO 应用方案。

［1］Garrity JA，Bahn RS.Pathogenesis of Graves ophthalmopathy:implications for prediction，prevention and treatment［J］.Am J Ophthalmol，2006，142(1):147-153.

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［3］Bartalena L.Editorial:Glucocorticoids for Graves，ophthalmopathy:how and when［J］.J Clin Endocrinol Metab，2005，90(9):5497-5499.

［4］Dederichs B，Dietlein M，Jenniches-kloth B，et al.Radioiodine therapy of Graves，hyerthyroidism in patiens without pre-existing ophthalmopathy: can glucocorticoids prevent the development of new ophthalmopathy［J］.Exp Clin Endocrinol Diabetes，2006，114(7):366-370.

［5］Matejka G，Vergès B，Vaillant G，et al.Intravenous methylprednisolone pulse therapy in the treatment of Graves，ophthalmopathy［J］.Horm Metab Res，1998，30(2):93-98.

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［7］Kahaly GJ，Pitz S，Hommel G，et al.Randomized，single blind trail of intravenous versus oral steroid monotherapy in Graves，orbitopathy［J］.J Clin Endocrinol Metab，2005，90(9):5234-5240.

［8］Bartalena L，Baldeschi L，Dickinson A，et al.Consensus statement of the European Group on Graves，orbitopathy(EUGOGO)on the management of GO［J］.Eur J Endocrinol，2008，158(3):273-285.