安络化纤丸联合恩替卡韦抗肝纤维化疗效的回顾性分析

襄城县人民医院感染性疾病科(河南 襄城，461700)

在门诊或病房，我们经常遇到部分患者应用抗病毒药后，其病毒载量非常稳定地保持在监测下线，但患者的肝功能时有小幅度波动，各种评估肝脏硬化的指标也提示病情在持续进展，有的甚至快速发展成肝硬化或失代偿。为探索这类问题，笔者从收治过的慢性乙型肝炎(CHB)患者中，按预先设计筛选方案，筛选出肝纤维化者92例，分为单纯用药和联合用药两组，并进行对比分析，以探讨联合用药的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 笔者从2008年1月至2012年1月在我院门诊或住院就诊的CHB 患者中，筛选具有肝纤维化者92例，其诊断均符合2010年修订的《慢性乙型病毒性肝炎防治指南》［1］和2000年的《肝纤维化中西医结合诊疗指南》［2］诊治标准。92例分为单纯用恩替卡韦治疗的46例(单纯用药组):男24例，女22例;年龄32～60岁(平均46岁);病程3～25年(平均14年);和恩替卡韦联合安络化纤丸治疗的46例(联合用药组):其中男25例，女21例;年龄35～65岁(平均50岁);病程4～26年(平均15岁)。92例均排除有重叠其他病毒感染(HCV、HIV)者，排除脂肪肝、酒精性肝病、自身免疫性肝病、失代偿性肝硬化者。两组患者在性别、年龄、病情、病程方面比较，差异无显著性意义，P＞0.05，具有可比性。

1.2 治疗方法 两组患者均口服恩替卡韦分散片(江西青峰药业有限公司生产)0.5mg/次，1次/d;联合用药组患者在此基础上加服安络化纤丸(森隆药业有限公司生产)，2次/d，6g/次。两组患者均以12个月为基本疗程。

1.3 观察指标及方法 因本回顾性研究主要是观察抗纤维化的疗效，故主要观察指标是无创的血清标学指标［3］。用放射免疫法检测血清肝纤维化指标，包括层粘连蛋白(LN)、透明质酸(HA)、四型胶原(IV-C)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)和瞬时弹性成像值(FibroscanLS 值)［4］、肝脏B 超。且治疗前后和每月检测一次肝功能(TBil、ALT、AST、A/G);观察患者临床症状(纳差、乏力、腹胀、上腹不适或疼痛、尿黄、二便不爽等)变化。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后肝脏B 超检测结果 见表1。

表1 两组患者肝脏B 超检测结果比较(，cm)

表1 两组患者肝脏B 超检测结果比较(，cm)

与本组治疗前比较，* P＜0.05;与对照组治疗后比较，△P＜0.05

2.2 两组患者治疗前后肝功能指标检测结果 见表2。

表2 两组患者治疗前后肝功能比较()

表2 两组患者治疗前后肝功能比较()

与本组治疗前比较，＊＊P＜0.01;与对照组治疗后比较，△P＜0.05

2.3 两组患者治疗前后瞬时弹性超声检测结果 见表3。

表3 两组患者治疗前后FibroscanLS 值比较()

表3 两组患者治疗前后FibroscanLS 值比较()

与对照组治疗后比较，△P＜0.01

2.4 两组患者治疗前后肝纤维化指标检测结果 见表4。

表4 两组患者治疗前后血清肝纤维化指标比较(，μg/ml)

表4 两组患者治疗前后血清肝纤维化指标比较(，μg/ml)

与本组治疗前比较，＊＊P＜0.01，* P＜0.05;与对照组治疗后比较，△P＜0.05

3 讨论

CHB 治疗的总体目标是最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及其并发症的发生，从而改善患者的生活质量和延长存活时间［5］。治疗的主要措施包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗［6］，其中抗病毒治疗是关键，抗纤维化是目的，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒和抗纤维化治疗［7］。已故的美国著名肝病专家Hans Popper 教授说过:“谁能阻止肝纤维化，谁就能治愈大多数肝病患者”［8］!肝纤维化是HBV 不断在肝细胞内复制，病毒产生的抗原刺激宿主的免疫系统，反复攻击感染的肝细胞，使肝细胞受损、变性、坏死或凋亡，并同时启动抗损伤修复机制所导致的。抗损伤系统(如肝窦内皮HSEC、星状细胞HSC)一旦启动激活，即使无病毒复制，也可通过自分泌或旁分泌途径激活相关的炎症因子并呈瀑布式扩展，使细胞外基质(ECM)不断的持续稳定增加聚积，促进纤维间隔形成并向假小叶方向进展，这种损伤与抗损伤的纤维化修复模式，贯穿于慢性肝病的各个阶段，是肝硬化形成的基本病理过程。

恩替卡韦是目前国内公认的抗病毒作用最强、耐药率最低、应答最快的新药，抗病毒治疗是抗纤维化的病因治疗，但对已形成的纤维病变结构作用有限。安络化纤丸是由地黄、三七、水蛭、牛黄、僵蚕等组成的中成药。有完整的资料表明，其通过健脾养肝、凉血活血、软坚散结而发挥疏通肝血流、保肝护肝、消除肝内瘀血、阻止肝纤维化形成、调节免疫等作用，故可用于治疗慢性肝炎及早、中期肝硬化［9］。笔者认为安络化纤丸抗纤维化的可能机制为:保护和修复受损的肝窦内皮细胞HSEC，抑制其“去窗孔化”和ECM 沉积而形成的“基膜化、毛细血管化”;同时还有抑制肝星状细胞(HSC)激活或活化的各个环节(自分泌和旁分泌);抑制纤维蛋白分泌，阻止ECM 的形成，从源头上抑制ECM 产生;还可能具有抑制与肝纤维化形成有关的细胞因子TGF 的作用;又通过减少肝内基质金属蛋白酶抑制物的表达，进而增强基质金属蛋白、纤维溶解等酶的生物活性，达到降解已形成并沉积的ECM，从而使肝脏恢复原有的生理结构及功能，实现逆转肝纤维化的可能。

临床观察结果发现:将有强效快速的抗病毒药恩替卡韦(从源头抑制了肝纤维化形成的启动因子)与有高效抗纤维化作用的安络化纤丸(对已形成的纤维化病理结构，给以降解、消溶、逆转)强强联合，能达到延缓或阻止这部分患者向肝硬化进展甚或逆转等预期目的。进一步分层分析提示:初始联合治疗较序贯治疗、优化或应答指导治疗(RGT)更优;女性比男性好;年轻、早期、病程短比大龄、晚期、病程长的更优。另外发现，肝纤维化的诊断是治疗窗口前移非常重要的依据。用什么方法评估及其可靠性，也是目前研究的热点。所谓的“金标准”，即肝脏组织活检，也因取样和读片误差、并发症和费用高、重复性和依从性差等诸多不足而质疑，非创的如血清标记、诊断评分、数学模型、放射影像等研究正如火如荼，各有千秋，但均不成熟有待完善。有资料研究提示:在放射影像学(Fibroscan、B 超、CT、MRI)动态评估的基础上，再结合其他无创诊断方法，形成综合评价的诊断其准确性、可靠性可能更高，有可能取代有创的“金指标”肝活检。

综上所述，在回顾分析我们有限的资料中发现:安络化纤丸和恩替卡韦分散片的联合应用，是实现“控制源头、消除已成、逆转硬化”的有效方案。

［1］中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)［J］.传染病信息，2011，24(1):Ⅲ-Ⅳ.

［2］中国中西医结合学会肝病专业委员会.肝纤维化中西医结合诊疗指南［J］.中西医结合肝病杂志，2006，16(5):316 -320.

［3］李兵顺，王继，刘金星，等.联合检测血清PCⅢ、HA、LN 对肝纤维化的诊断价值［J］.中华传染病杂志，1998，(2):85 -87.

［4］肝脏硬度评估小组.瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见［J］.中华肝脏杂志，2013，21(6):420 -424.

［5］科技部十二五重大专项联合课题组专家.乙型肝炎病毒相关肝硬化的临床诊断、评估和抗病毒治疗的综合管理［J］.传染病信息，2014，27(4):ⅰ-ⅷ.

［6］王宇明.感染病学［M］.第2 版，北京:人民卫生出版社，2010:409-453.

［7］李兰娟，任红.传染病学［M］.北京:人民卫生出版社，2013:17-43.

［8］姚光弼.临床肝脏病学［M］.第2 版，上海:上海科学技术出版社，2011:254 -283.

［9］余会元.安络化纤丸治疗慢性乙型病毒性肝炎肝硬化35例［J］.中西医结合肝病杂志，2003，13(4):240 -241.