孤立性ACTH缺乏症发病机制概述

孙婵 郑丽丽

(郑州大学第一附属医院 内分泌科 河南 郑州 450001)

孤立性ACTH 缺乏症(isolated ACTH deficiency，IAD)是一种罕见疾病，由日本的Steinberg 于1954年首次报道发现，确切发病率不详。自1969年至1994年7月，日本报道了约300例，根据日本最近的流行病学调查结果显示，IAD 每年的发病率是0.09/10 万人，每年的患病率1.91 每10 万人［1］。我国报道较少，仅有30 多例［2］，没有相关的流行病学调查。但IAD 可能并非罕见，只是由于误诊、漏诊率较高，临床认识不足所致。IAD 的特点是继发性肾上腺皮质功能不全(adrenal insufficiency，AI)，低或无皮质醇产生，除了ACTH 低下，垂体其他激素分泌正常或短暂的可逆性升高，没有其他结构性垂体缺陷［3］，并排除外源性糖皮质激素应用以及垂体瘤术后所致的ACTH 缺乏。临床分型包括成人孤立性ACTH 缺乏症(adult isolated ACTH deficiency，AIAD)和先天性孤立性ACTH缺乏(congenital isolated ACTH deficiency，CIAD)。前者常见于中、老年人，临床表现无特异性，目前研究显示其发病与自身免疫关系密切，为垂体促肾上腺皮质激素生成细胞选择性破坏，ACTH 的产生及分泌减少从而导致慢性继发性肾上腺皮质功能减退［4］。而后者是一种罕见的遗传性疾病，伴有家族遗传性且病情严重［5］。

1 成人IAD(AIAD)

IAD 的具体发病机制并不明确，在成人，可能与垂体ACTH细胞的特异性自身免疫过程有关。

1.1 病变部位 AIAD 属于继发性肾上腺皮质功能减退(AI)，区别于原发性AI，其病损部位位于下丘脑或者垂体，目前的研究结果倾向于垂体促肾上腺皮质激素细胞选择性损伤，导致ACTH 合成和释放缺陷，有以下证据支持:①2例AIAD 组织学研究结果显示垂体嗜碱性粒细胞完全缺乏，后来通过免疫染色技术证明这些是ACTH 及LPHs 来源的细胞。②Mori 等［6］也报道了1例IAD 患者的尸检结果，免疫组化显示在垂体，ACTH样免疫反应选择性缺失，而对催乳素(PRL)、生长激素(GH)、黄体生成素(LH)和促甲状腺激素(TSH)的免疫反应仍存在，而且在下丘脑室旁核也发现了CRH 免疫反应阳性细胞，证明下丘脑(CRH)细胞及垂体分泌其他激素的细胞正常。虽然大部分研究支持垂体的病变导致AIAD 发生，但是Yamamoto［7］在他的一项研究中指出，AIAD 患者对于CRH 刺激实验以及ITT实验(胰岛素耐量实验)，ACTH 的反应是不同的，这与内源性的CRH 缺乏是一致的，CRH 由下丘脑释放，可直接作用于垂体促进ACTH 释放，而ITT 实验是以低血糖作为应激反应的刺激，刺激中枢神经系统，经神经途径作用于下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴，有赖于整个轴系统功能的完整性。这个研究的结果表明下丘脑病变，CRH 释放缺陷导致ACTH 减少也有可能是AIAD 的发病原因之一，并且有研究表明，具有调节垂体各种促激素功能的下丘脑被局限成许多各自独立的区域，而在垂体许多产生不同促激素的细胞群的空间间隔却很小，可以想象，一个灶性的下丘脑损伤可能比一个垂体本身的灶性损伤更容易造成某一种孤立的促激素缺乏。

1.2 病变性质

1.2.1 自身免疫病因学 自身免疫病因在病变性质中仍占主流，由Richtsmeier 等首先提出，主要是针对垂体促肾上腺皮质激素细胞的特异性自身免疫过程介导了AIAD 的发生。有以下证据支持:①AIAD 可合并多种自身免疫性疾病，且在给予糖皮质激素替代治疗后得以缓解，最常见的为自身免疫性甲状腺炎，包括桥本氏甲状腺炎［3，8］、原发性甲状腺功能减退、Graves’病［9］，其他的还有特发性血小板减少性紫癜［10］、全血细胞减少［11］、克罗恩氏病、重症肌无力、1 型糖尿病［12］、慢性萎缩性胃炎、恶性贫血［9］、局灶性节段性肾小球硬化［13］、白塞氏病、白癜风［14］、脊髓小脑性共济失调3 型［15］、多腺体自身免疫缺陷［16］，波兰系列研究了176例不明原因的继发性AI 患者，发现其中63%合并自身免疫性疾病［17］。②AIAD 可能会出现在淋巴细胞性垂体炎(LYH)后，尤其是发生在围产期妇女。在AIAD 及LYH 患者中都发现了抗垂体抗体的存在［18］，有报道显示48%的AIAD 患者中抗垂体抗体阳性，包括22－KDa 及49－KDa 的抗垂体抗体［12］，同样，在LYH 以及AIAD 患者中还发现了类似的自身抗原［18］，说明两者可能都属于自身免疫性垂体炎，并且AIAD 可能是LYH 的一种呈现方式［9］。

1.2.2 创伤 虽然创伤后ACTH 缺乏通常与其他的垂体激素缺陷相关联，但是持久性［16］或短暂性［19］创伤后AIAD 也已被描述。具体机制并不明确，但似乎主要是垂体的损伤所致，国内有学者认为头颅外伤、自身免疫与空泡蝶鞍之间存在某种关系，推测创伤所致的促肾上腺皮质激素细胞的微损伤以及暴露，触发了机体的自身免疫过程和自身抗体产生，结局是促肾上腺皮质激素细胞的破坏萎缩以及空泡蝶鞍的形成［20］，但是缺乏进一步的论证及研究，并且这似乎无法解释短暂可逆的创伤后AIAD，Yoshida 等［21］描述了1例继发于创伤性脑损伤后的AIAD 患者，其孤立的ACTH 缺乏情况在创伤后9 个月自发性恢复，推测可能的损伤机制是继发于血肿或水肿的颅内压升高产生压迫、血管痉挛等原因，而恢复的机制可能是损伤的门静脉再生，或者是颅内压迫解除，血管痉挛缓解等。除此之外，产伤或头部损伤所造成的下丘脑病变也作为一个不常见的原因涉及该疾病的发病［12］。

1.2.3 垂体缺血 分娩后脑垂体不完全梗死已被列为AIAD的主要病因之一［12］，并且有报道称2 型糖尿病［22］或高血压［23］患者合并AIAD 后血糖、血压恢复正常甚至偏低，糖尿病及高血压皆为血管病变的高危因素，可能会影响垂体血流灌注从而引发AIAD。

1.2.4 放射治疗脑肿瘤后 Miyauchi 等［24］描述了用于脑肿瘤的放射疗法可能导致AIAD，考虑机制可能是该放射治疗可诱导POMC 基因缺陷或是酶功能异常。

1.2.5 全垂体功能减退的某个阶段 Carosi 等［25］报告说，LYH 患者的垂体高度会逐渐减低，最终表现为空泡蝶鞍，患者最初的垂体影像学可能是正常的［9］，因此猜想垂体功能减退是一个逐渐发生的过程，早期的时候可能并不会涉及所有激素缺乏，而是孤立的某种激素缺乏，而垂体功能减退的出现也并不总是遵循经典的顺序(GH →FSH/LH →TSH →ACTH)［26］，因此AIAD 可能只是某种原因引起的垂体功能减退的某个阶段，可发生在LYH 之后，也可继发于垂体缺血，比如非典型性席汉氏综合征的一部分［16］，最终可能会发展为全垂体功能减退［9］。

1.2.6 垂体微腺瘤 近年来AIAD 合并垂体微腺瘤的病例也有报道，一项对260例无功能垂体微腺瘤(NFPA)患者的研究发现三分之一的患者至少有一种垂体前叶激素缺乏，其中AIAD 的患病率相对较高［26］。Müssig 等［27］报道了1例AIAD与一个位于垂体中线的微小囊肿有关，他们考虑到，与生长激素分泌细胞，催乳素细胞，促甲状腺激素细胞分散于整个垂体前叶不同，促肾上腺皮质激素细胞主要存在于垂体前叶的中心区域，而接近于那个区域的微小囊肿可能是由于一个未知的可导致AIAD 的遗传因子所致或者可能仅仅是一个偶然的疾病伴随情况。

1.2.7 基因缺陷 虽然目前报道中强调基因缺陷与CIAD 关系较大，而与AIAD 发病无关，但是有研究者认为某些Tpit 突变可能在新生儿期并不表现出来，而是延后到童年才表现出症状，并且越来越多的Tpit 基因失功能性突变被发现，这都提示我们可能还有更多的突变方式或候选基因是尚未被发现的，而这些可能会是介导AIAD 发生的遗传学原因［17］。

1.2.8 其他 酒精或药物［28］也都被描述可能为AIAD 的发病原因。

2 先天性IAD(CIAD)

CIAD 主要与遗传起源有关，且遗传上呈现异质性。ACTH 的前体，垂体阿黑皮素原(POMC)或其裂解酶，激素原转化酶的缺陷，可导致POMC 衍生的肽缺陷，比如ACTH、黑色素细胞刺激素(MSH)从而导致CIAD 发生。因MSH 有调节摄食以及毛发色素的作用，因此上述缺陷的表型相对较为复杂，如POMC 基因突变已被确定与红发、早发性严重肥胖和促肾上腺皮质激素功能不全有关［29］。而目前的研究结果认为Tpit 基因突变是CIAD 主要的分子学原因［29］。POMC 基因向ACTH 转录是由CRH(促肾上腺皮质激素释放激素)控制，后者通过与促肾上腺皮质激素细胞的上游转录元件蛋白结合来刺激POMC 向ACTH 转录，这些转录因子对于POMC 基因特异性转录非常重要，已经确定了许多相关的转录因子，如NEUROD，Dtpx1，Tpit 和Ikaros 基因［17］，这些转录因子的突变，尤其是Tpit 基因，被认为是引起CIAD 的原因。Tpit 为胚胎发育的垂体转录因子，选择性在ACTH 细胞内表达，可激活POMC 的特异性转录，研究表明，Tpit 缺陷的小鼠只有少数残留的垂体POMC 表达细胞，ACTH 水平非常低，肾上腺发育不全，皮质醇水平难以检测［29］。目前已发现12 种不同的Tpit基因失功能性突变。

IAD 的发病机制尚未完全明确，多种因素可与其发病相关，仍需大量的基础以及临床研究，本文通过分析、总结该病可能的发病机制，旨在提高对本病的了解、认识。

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