脂肪因子与慢性肾脏疾病

任智娟 孙良阁 郜惠平

(郑州大学第一附属医院 内分泌科 河南 郑州 450052)

脂肪组织不仅是储能器官，还是人体最大的内分泌器官。脂肪组织来源的因子被统称为脂肪因子，脂肪组织中的脂肪细胞、巨噬细胞、内皮细胞等皆可分泌脂肪因子。目前发现的脂肪因子有50 多种，如瘦素、脂联素、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor－α，TNF－α)、内脂素、血管紧张素原、转化生长因子β(transforming growth factor－β，TGF－β)、抵抗素等。随着对脂肪组织的研究深入，脂肪因子与慢性肾脏疾病(chronic kidney disease，CKD)的关系受到越来越多人的重视，尤其是糖尿病肾病、肥胖相关性肾病、高血压肾病。肾脏是很多脂肪因子的清除场所，同时也是脂肪因子作用的重要靶器官。脂肪因子通过各种途径引起血管内皮功能紊乱、肾脏血流动力学改变、肾脏病理生理损害及肾病相关性营养不良，从而影响CKD 的发生、发展及预后。现就部分脂肪因子与CKD 的相互作用进行讨论。

1 瘦素

瘦素是由ob 基因编码的包含167 个氨基酸的蛋白类激素，分子量约16 KD，主要由脂肪细胞分泌。瘦素在食欲控制、能量平衡、性成熟、造血、骨代谢等方面起重要作用，下丘脑、骨骼肌、心脏、肾上腺、肾脏、脂肪组织、免疫细胞、肝脏、胰腺等组织中均存在瘦素受体［1］。血浆瘦素浓度与体质量指数(body mass index，BMI)呈正相关，女性高于男性。

CKD 患者体内的脂肪组织合成瘦素减少［2］，但血浆瘦素水平反而升高，这主要与肾清除率下降有关。研究表明，血浆瘦素浓度与肾小球滤过率呈负相关［3］。但有趣的是，相同程度的肾功能不全，急性肾损害时血浆瘦素水平的上升幅度弱于慢性肾损害，提示慢性肾病时还有其他因子影响瘦素浓度。对于透析的患者，低通量透析膜对降低血浆瘦素浓度无效，而高通量透析膜和血浆透析可有效缓解肾衰竭患者高血浆瘦素浓度［4］。

与健康人不同，CKD 患者体内的瘦素多以具有生物活性的游离形式存在，并通过激活交感神经［5］、增加肾素－血管紧张素－ 醛 固 酮 系 统(renin－ angiotensin－ aldosterone system，RAAS)活性［6］、影响内皮细胞功能［7－8］、促进肾小球硬化［9］等机制参与CKD 的进程。瘦素能够使中枢及肾脏交感神经兴奋性增强，循环儿茶酚胺分泌增多，血压升高，心率加快。瘦素还直接增加肾脏血管紧张素Ⅱ受体水平，并使血管紧张素原表达增多，引起肾小球滤过压升高。研究发现，瘦素可能通过调节血管紧张度、内皮型一氧化氮合酶、细胞内L 精氨酸，导致内皮功能紊乱，引起血管收缩，血压升高。此外，瘦素也可以直接影响肾脏的结构和功能。瘦素通过与肾脏瘦素受体结合，刺激肾小球内皮细胞增生，并诱导mRNA 表达，使TGF－β 分泌增加;并且刺激肾小球内膜细胞合成Ⅰ型胶原、血管内皮细胞合成Ⅳ型胶原，促进细胞外基质沉积，从而导致肾小球硬化和蛋白尿。

除了加快CKD 的进程，瘦素还使CKD 患者死亡率增加。众所周知，慢性肾病相关的营养不良可导致CKD 患者死亡率升高，而这种营养不良可能与高瘦素浓度有关。CKD 患者体内的炎症与高瘦素水平均可减少营养素的摄入，同时，瘦素还可能促进脂肪沉积和肌肉消耗［4，10］。高瘦素血症还促进动脉粥样硬化形成，增加心血管事件的发生风险，这一过程与血小板聚集、炎症、内皮细胞功能失调、中性粒细胞趋化、血管平滑肌细胞增生和游移等有关［11］。通过透析清除瘦素或应用药物减少瘦素生成，可有效改善CKD 患者的临床症状，例如:食欲减退、营养不良、炎症，从而改善CKD 患者的生存质量及预后。

2 脂联素

脂联素由apM1 基因编码，包含244 个氨基酸，分子量约30 kD。脂联素几乎全部由脂肪细胞分泌。脂联素的主要生理作用是增加胰岛素敏感性，促进糖脂代谢。脂联素还通过抑制炎症介质白细胞介素－6 和肿瘤坏死因子产生，并促进抗炎症介质白细胞介素－10 产生，从而抑制血管炎症，保护血管功能。肥胖人群的血浆脂联素浓度低于正常体重人群，男性低于女性，冠心病、糖尿病、高血压患者低于健康人群。

CKD 患者体内的脂肪细胞表达脂联素减少，这可能与微炎症反应状态、氧化应激增加、交感神经兴奋性增强有关［11］。与瘦素相似，肾功能不全的患者血浆脂联素浓度明显高于肾功能正常人群，但肾脏在脂联素代谢中的作用尚不明确。Marcin等［12］研究发现肾病晚期患者在肾移植成功后血浆脂联素水平明显下降，提示CKD 患者的高脂联素血症可能与脂联素排出减少有关。

研究显示，脂联素不仅对糖尿病和高血压具有保护作用，而且与糖尿病肾病的发生发展及预后密切相关［13］。脂联素还与肥胖相关性肾病相关。肥胖引起的脂联素缺乏可引起炎症和氧化应激增强，导致足细胞损伤，肾小球硬化，尿蛋白增多，在补充脂联素后肾功能障碍可逆转［14］，提示低脂联素可能导致肥胖患者蛋白尿的发生。Abdallah 等［15］对血浆透析患者进行长期随访发现，发生心血管事件的患者血浆脂联素浓度低于未发生者，提示低血浆脂联素浓度是其心血管事件发生的风险因素。

3 肿瘤坏死因子

脂肪组织TNF－ α 主要来源于脂肪组织中的巨噬细胞。人类TNF－α 基因位于第6 对染色体上，表达一种分子量为26 kD的膜蛋白，膜蛋白分解为分子量为17KD 的TNF－α 释放入血，以三聚体的形式存在。

肥胖患者体内脂肪组织表达TNF－α 增多，且与脂肪量平行。TNF－α 可以损伤内皮细胞，并诱导内皮细胞表达细胞间黏附分子－1、白细胞黏附分子－1 等，刺激多种细胞趋化因子释放，导致粒细胞、单核细胞等炎症细胞黏附，造成血管内皮功能障碍，促进肥胖患者高血压的发生，从而影响肾小球硬化的发生和发展［5］。此外，TNF－α 还影响瘦素、脂联素等脂肪因子的表达和分泌。

4 内脂素

内脂素基因位于染色体7q22.1 和7q31.33 之间，内脂素mRNA 转录产物由473 个氨基酸残基组成，分子量为52 kD。内脂肪具有类胰岛素活性，可调节外周组织对胰岛素的敏感性，并作用于内脏脂肪，促进脂肪细胞的分化和脂质沉积。

肾功能不全患者的血浆内脂素浓度升高。研究发现，血浆内脂素浓度与血流介导的内皮舒张功能呈负相关，而且还能通过增加内皮细胞黏附分子的表达从而刺激单核细胞黏附在内皮细胞上［8］。此外，血浆透析患者中，血浆内脂素浓度与氨基酸浓度呈负相关［16］，内脂素可能参与了CKD 患者营养不良的发病机制。

5 脂肪局部肾素－血管紧张素系统(RAS)

脂肪组织存在RAS 系统的全部组分:血管紧张素原、肾素、血管紧张素转化酶、血管紧张素受体Ⅰ、血管紧张素受体Ⅱ［17］。脂肪局部RAS 在脂肪生成、脂肪分解及脂肪组织炎症方面发挥着重要的作用。脂肪局部RAS 还参与了肥胖相关的高血压的发病机制［18］。脂肪局部RAS 的活性与体重呈正相关。肥胖患者脂肪局部血管紧张素原水平升高，后者进入血液循环并转化为血管紧张素Ⅱ，单独或与瘦素一起激活肾脏RAS系统，促进肾小管钠重吸收，进而导致肥胖相关高血压的发生发展，引起高血压肾损害。

值得注意的是，脂肪组织RAS 活性增加促进脂质形成及细胞分化，增多的脂肪细胞进一步促进RAS 活性，形成恶性循环，促进心血管疾病的发生发展。

6 其他脂肪因子

脂肪组织还分泌许多其他因子，如TGF－β、抵抗素、白细胞介素－6 等。TGF－β 是一种极其重要的致纤维化细胞因子，在肾小球硬化的病理生理机制中起重要作用。临床研究显示CKD 患者血浆抵抗素浓度升高，且与肾小球滤过率呈负相关［19］。抵抗素可能引起内皮细胞功能障碍，促进动脉粥样硬化形成［9］。其他脂肪因子与CKD 的关系尚需更多研究证实。

7 结语

综上所述，脂肪组织是人体重要的内分泌器官，其分泌的脂肪因子可能单独或联合作用于肾脏及全身，参与糖尿病肾病、肥胖相关性肾病、高血压肾病等慢性肾病的发生、发展及预后，但脂肪因子在CKD 中的作用尚不完全明确。随着糖尿病、肥胖、高血压等代谢疾病及其相关肾病发病率的明显提高，对脂肪组织的深入研究愈发重要，脂肪因子可能为CKD 的防治提供新的途径。

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