蛋白质二硫键异构酶在糖尿病缺血性心脏病中的作用机制研究进展

潘黎明，盛梦婷，黄子芮 综述，李俊明 审校

（三峡大学人民医院心内科，湖北 宜昌 443002）

蛋白质二硫键异构酶在糖尿病缺血性心脏病中的作用机制研究进展

潘黎明，盛梦婷，黄子芮 综述，李俊明 审校

（三峡大学人民医院心内科，湖北 宜昌 443002）

糖尿病缺血性心脏病是一类预后不良的心脏疾病，是我国糖尿病患者死亡的主要原因之一，现阶段主要采取传统的方式结合介入手段予以治疗。近年来，这个治疗方法取得了显著疗效，但仍然存在很多问题。研究表明蛋白质二硫键异构酶(Protein disulfide isomerase，PDI)氧化还原状态和心肌损伤存在密切关系，这使得PDI在糖尿病缺血性心脏病中的作用机制研究成为了一个热点。本文就PDI与糖尿病缺血性心脏病的发生发展关系以及针对PDI的潜在治疗思路进行综述。

糖尿病缺血性心脏病；蛋白质二硫键异构酶(PDI)；作用机制

近数十年来，糖尿病患病率明显上升，我国糖尿病患者总数已过2亿，防控迫在眉睫[1]。糖尿病的并发症中又以心血管并发症危害最大。糖尿病缺血性心脏病已经成为其主要死因[2]，并且大量临床研究表明糖尿病患者死亡终末事件的最主要病因急性糖尿病缺血性心脏病为主。糖尿病缺血性心脏病的机复杂，诊断和治疗都存在一定困难，主要采用排他性诊断。蛋白质二硫键异构酶(Protein disulfide isomerase，PDI)是反应缺血心肌存活的因子[3]，也是许多蛋白质如脂联素(APN)在内质网中折叠和成熟的关键因子，能调节其的合成、成熟及折叠。因此，探讨PDI在糖尿病导致心肌损伤增加的分子机制中的作用，对于降低糖尿病患者的心源性死亡率至关重要。

1 糖尿病与缺血性心脏病

近年欧洲糖尿病学会(European Association for the Study of Diabetes，EASD)上发布的最新数据：2011年全球糖尿病患病人数已达3.66亿，比2010年增加近30%，且每年有460万人死于糖尿病，用于糖尿病的医疗费用高达4 650亿美元[4-5]。研究表明，糖尿病患者死亡原因中80%是死于心血管疾病[6-7]。美国心脏学会(AHA)甚至提出“糖尿病就是心血管病”，就此将糖尿病列为冠心病的主要危险因素[7-9]。近年来，国际上已经明确了一些重要的蛋白，如APN、PDI，是糖尿病心肌缺血性损伤的重要调节因子。

糖尿病以其自身胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗和糖脂代谢紊乱等为主要特征[10]，继发重要脏器小血管和微小血管结构和功能异常[11]，最终导致冠脉血流减少。其中的形成的高糖、缺血缺氧环境合并其他因素对心肌造成损伤，最终发展为缺血性心脏病(Ischemic heart disease，IHD)。糖尿病缺血性心脏病病情严重不能简单用冠状动脉粥样硬化严重、管腔狭窄、心肌血流灌注差的现象来解释，相当多的证据已经表明糖尿病高糖、低胰岛素、胰岛素抵抗等会直接损伤心肌细胞[12]。而心脏一旦发生急性缺血再灌损伤后心梗面积增加、心肌细胞凋亡将更加严重、心功能严重下降、预后差、死亡率增加[13-14]。因此，研究其易损性增加的机制，对糖尿病心脏病的防治起到一个重要的作用。

2 PDI

蛋白质二硫键异构酶是内质网驻留丰富的一种分子伴侣和氧化还原酶，属于硫氧还原蛋白家族。PDI于50年前被发现，分子大小57 kDa[15]，由4个结构域(a、a’、b’、b)和一个伸展域C组成，a、a’两个活性位点具有催化二硫键的形成与异构化，可以促进新生蛋白质的正确折叠，同时也能促使错误折叠与未折叠的蛋白恢复。

2.1 PDI功能及与内质网应激(ERS)的关系 PDI可以催化二硫键的形成与重排(异构化)，参与了蛋白质折叠[16]，也参与调解细胞存活率[15，17-18]。近期研究发现，PDI损失后可以导致内质网应激(ERS)，加快细胞凋亡、斑块形成的进展，ERS的出现也可以诱导PDI的表达[16]。在内质网(ER)中蛋白质合成是通过损害糖基化、降低氧介导的二硫键形成、ER钙的消耗来扰乱的，最终导致致命的错误折叠蛋白质堆积[19-21]。在内质网应激反应期间，一些转录因子促成了一个基因程序的诱导，即编码蛋白旨在恢复蛋白质折叠。但是，这个初步的恢复蛋白质折叠的尝试是不够的，持续的ERS能导致细胞凋亡。

2.2 PDI与糖尿病缺血性心脏病关系 糖尿病缺血性心脏病主要是糖尿病的一个并发症，有高血糖、缺血、缺氧、炎症反应等危险因素存在。这些因素可以激活ERS和未折叠蛋白反应，并长期存在，进而破坏新生分泌蛋白质折叠的调节而出现错误折叠、未折叠；而PDI在ERS期间是UPR的一个重要成员。此外，糖尿病患者及动物模型的研究中发现，PDI上调可以降低心肌梗死面积，降低心肌细胞凋亡[22-23]。如上所述，PDI具有指导新生分泌蛋白合成、成熟、折叠，还具有促进二硫键的形成作用。更有研究证明，改变PDI的氧化还原态可以使大量错误或未折叠的蛋白质聚集，而导致心肌损伤增加[20]。

3 展望

随着人们生活水平的不断提高，以及糖尿病检测技术的不断进步，糖尿病缺血性心脏病的发病率及检出率呈逐年上升趋势。糖尿病缺血性心脏病的机制复杂，为临床的诊断及治疗带来一定难度。PDI是一种心血管保护因子，其表达的改变参与了糖尿病缺血性心脏病的发生发展，但其在人体内如何发挥其生理学效应来起到保护作用，有待进一步研究。综合现阶段的研究，PDI是探索糖尿病缺血性心脏病发生发展的一个良好切入点。由此我们期待更多有关PDI与糖尿病缺血性心脏病的研究，为临床治疗糖尿病缺血性心脏病提供PDI相关潜在治疗思路。

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R587.2

A

1003—6350（2015）08—1171—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.08.0418

2014-10-16)

国家自然科学基金(编号：81270280)

李俊明。E-mail：lijunming@medmail.com.cn