选择素家族与子痫前期的研究进展

贾 璐综述 王 莉＊审校

子痫前期与其相关并发症是导致孕产妇和围产儿死亡最主要的原因之一，近40%新生儿在孕35周前早产。在排除其它危险因素的情况下，子痫前期患者会增加罹患心血管疾病死亡的风险［1］。全世界范围内，子痫前期的发病率为5－10%。关于子痫前期的研究取得不少进展，但其具体发病机制尚不清楚。目前被接受的学说之一为“两阶段学说”，即第一阶段，妊娠早期滋养细胞浸润能力受损致使子宫螺旋动脉重塑障碍；第二阶段，胎盘的低灌注状态使胎盘缺氧，发生氧化应激，引起全身炎症反应和内皮功能紊乱，进而出现高血压、蛋白尿、水肿等临床表现［2，3］。

选择素家族属于黏附分子家族成员之一，是一类跨膜Ca2＋依赖型凝集素，包括P－选择素、E－选择素和L－选择素。白细胞表达L－选择素，活化的血小板表达P－选择素，活化的内皮细胞表达P－选择素和E－选择素。其功能主要为调节白细胞在血管壁上的滚动、介导炎症的早期黏附和免疫监视［4］，与子痫前期的发病和进程有比较密切的关系。本文综述其研究进展。

1 P－选择素与子痫前期

1.1 P－选择素的功能

P－选择素在被激活的血小板和内皮细胞表面表达，存在于静止的血小板α颗粒和内皮细胞的 Weibel－palade小体中，当血小板和内皮细胞受到炎症因子刺激活化时，主要是血小板激活化时［5］其以可溶型P－选择素（sP－选择素）形式被释放入血液中，一方面介导炎症细胞与血小板、内皮细胞之间的反应，同时也是通过外周血检测内皮细胞和血小板活化的标志物。

1.2 P－选择素的表达和意义

1.2.1 P－选择素在胎盘组织的表达：P－选择素主要存在于合体滋养细胞、血管内皮细胞及间质细胞。有研究［7］发现，子痫前期患者胎盘组织的P－选择素表达高于正常妊娠组，其毛细血管内皮细胞处于过度激活状态，易形成微血栓，影响胎儿血供，甚至出现胎儿宫内发育受限甚至胎死宫内等不良结局。

1.2.2 P－选择素在血浆中的表达：sP－选择素在许多炎性疾病患者血浆中均有表达［8］，如动脉粥样硬化性心脏病、烧伤等。有研究［9－11］报道，正常妊娠妇女体内也有稍高的sP－选择素，因为正常妊娠可能存在轻度炎症发应，但子痫前期孕妇体内的sP－选择素浓度显著高于正常孕妇；重度子痫前期与高sP－选择素相关。Laskowska等［9］对55例子痫前期并发胎儿生长受限患者（PI组）、70例仅有胎儿生长受限患者（IUGR组）、39例仅有子痫前期患者（P组）和54例正常孕妇（正常组）进行血浆sP－选择素检测，结果显示PI组和P组的sP－选择素均高于正常组，IUGR组的sP－选择素低于正常组，表明高浓度sP－选择素是子痫前期的危险因素。

Akolekar等［12］对孕11－13周孕妇检测相关指标，以预测孕34周前分娩子痫前期（早发型子痫前期）、34－37周分娩的子痫前期、37周后分娩子痫前期（晚发型子痫前期），检查指标包括两部分，第一部分为孕妇特点、病史、子宫动脉搏动指数、平均动脉压和血浆妊娠相关蛋白－A，第二部分为血浆胎盘生长因子、胎盘蛋白－13、抑制素－A、活化素－A、可溶性内皮素、穿透素－3和P－选择素。预测准确率分别为91.0%、79.4%、60.9%。因此建议对子痫前期的早期预测可以在孕11－13周进行。Youssef等［13］也对孕11－13＋6周的孕妇进行了前瞻性研究，预测晚发型子痫前期（＞34周的子痫前期）的发病率。联合筛查指标：孕妇特点、子宫动脉搏动指数和血浆胎盘生物标记物（妊娠相关蛋白－A、胎盘生长因子，P－选择素等），准确率为77%。因此认为对孕早期的孕妇进行联合筛查（其中包括测血浆中的sP－选择素）有助于预测晚发型子痫前期风险。Akolekar等［14］对孕11－13周的孕妇进行产检时联合检查了血浆sP选择素和子宫动脉搏动指数，发现最后发展为子痫前期组病人的血浆sP－选择素和子宫动脉搏动指数均高于正常孕妇组，但是两组内的sP－选择素与子宫动脉搏动指数之间无明显相关性。说明子痫前期在孕早期就存在血小板的活化，但是血小板活化与胎盘受损程度无直接相关性。总之，孕早期通过检测孕妇血sP－选择素并联合其它指标，可能可以预测最终发展为子痫前期的风险。

2 E－选择素与子痫前期

2.1 E－选择素的功能

E－选择素（CD62E）是由位于1号染色体上的SELE基因编码，主要在活化的内皮细胞表达。当内皮细胞受到炎症刺激时被激活，其内的E－选择素释放于血液系统，成为可溶性E－选择素（sE－选择素），12h到达峰值。多核细胞和单核细胞均表达E－选择素的配体［15］。E－选择素与配体的结合，可激发整合素发生构型变异，使之更适合与细胞间黏附分子－1（ICAM－1）结合，介导炎症的稳固黏附、迁移等［16］。

2.2 E－选择素的表达和意义

2.2.1 E－选择素在胎盘组织的表达：主要在绒毛合体滋养细胞和毛细血管内皮细胞的胞膜和胞浆中表达，在子痫前期胎盘中主要以血管内皮细胞表达为主，而在正常妊娠胎盘中以合体滋养细胞为主。研究［17］表明，E－选择素在子痫前期组胎盘合体滋养细胞的表达低于对照组，子痫前期组胎盘血管内皮细胞的表达显著高于对照组。子痫前期发病与滋养细胞浸润能力受损有关；子痫前期组合体滋养细胞的E－选择素低表达，可能由于E－选择素参与了滋养细胞和内皮细胞的黏附过程。血管内皮受损是子痫前期的特征之一；子痫前期组胎盘血管内皮细胞E－选择素的高表达，提示E－选择素参与了胎盘局部血管内皮损伤过程。

子痫前期时胎盘螺旋动脉重铸障碍可导致胎盘局部缺血、微循环障碍。P－选择素和E－选择素在胎盘表达的变化，说明两者可能参与子痫前期胎盘微循环，但其具体机制尚需深入研究。

2.2.2 sE－选择素在血浆中的表达：sE－选择素由活化的内皮细胞释放入血液循环。研究［18］表明，子痫前期孕妇血浆sE－选择素含量显著高于正常妊娠妇女，表明子痫前期的发病机制之一可能为内皮细胞功能紊乱。但是有研究［19］发现30岁以上子痫前期病人的sE－选择素和sP－选择素低于正常妊娠组，而30岁以下子痫前期病人的血浆E－选择素高于正常妊娠组。这种差异可能由于入组病人的年龄不同、子痫前期的严重程度不同、病人的妊娠周数不同等造成。

子痫前期孕妇妊娠早期血浆的sE－选择素水平明显高于正常妊娠孕妇，因而可将sE－选择素水平作为预测子痫前期的一个指标。国外学者［20］在一项前瞻性纵向研究中招募了单胎且无高血压病史的2 600例孕12－16周孕妇，产检时均进行空腹静脉血sE－选择素检测。结果在sE－选择素升高者中，49例发展为子痫前期，她们的sE－选择素水平显著高于同期无并发症，且年龄、BMI相匹配的对照组水平。直至孕28周时，子痫前期组的sE－选择素仍高于对照组。表明子痫前期患者在妊娠早期就有内皮细胞活化及内皮功能紊乱。另在一项前瞻性、描述性研究［21］中作者对523名孕28－30周妇女产检时进行侧翻试验，同时测定空腹静脉血sE－选择素浓度，并随访至分娩。结果显示侧翻试验阳性的47例孕妇中22例发展为子痫前期，子痫前期孕妇的血浆sE－选择素高于正常妊娠组。因此认为，侧翻试验阳性加sE－选择素升高也可预测子痫前期。但该结果尚需要大样本临床实验证实。

sE－选择素水平也可作为预测PE孕妇围产结局和PE产妇将来罹患心血管疾病风险的指标之一。有研究［22］发现，新生儿出生体重、分娩时妊娠周数与sE－选择素呈负相关。血浆E－选择素较高孕妇与较低孕妇相比，关于前者胎儿出生体重低于1500g风险是后者的1.5倍，前者早产风险是后者的2倍。Papakonstantinou等［18］通过检测分娩前、分娩后3－6天、分娩后12－14周的血sE－选择素浓度，发现重度子痫前期的sE－选择素在这三个时期均高于正常孕产妇，直至产后12周。说明PE产妇的内皮功能紊乱一直持续至产后12周。这可能与其将来罹患心血管疾病有关。但也有研究得出了不同的结论，Gaugler－Senden［23］，孕24周前发展为子痫前期的20名孕妇与20名正常孕妇10年随访结果为，两组在此期间血浆sE－选择素水平无显著性差异，说明两组孕产妇体内不存在内皮功能紊乱，因而不能轻言有PE病史的孕妇就会增加心血管疾病风险。Tuzcu等［24］研究认为子痫前期病人与正常孕妇相比sE－选择素显著升高，但有子痫前期病史的非妊娠妇女与有正常分娩史的非妊娠妇女相比，sE－选择素水平无显著性差异。提示分娩后sE－选择素水平恢复至正常。关于对PE产妇随访血浆sE－选择素的观察结果差异，原因可能为随访的时间不同、样本量不同、种族不同等。因而需要大样本、种族相同、随访时间较长的观察研究来探究PE产妇将来罹患心血管风险的高低。

3 L－选择素与子痫前期

3.1 L－选择素的功能

L－选择素（CD62L）表达于大多数白细胞表面，包括淋巴细胞、中性粒细胞、造血细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞，但主要表达于中性粒细胞。中性粒细胞被激活，L－选择素的脱落，形成可溶性L－选择素（sL－选择素），因此sL－选择素可以反映白细胞的活化。L－选择素的功能主要是介导白细胞与内皮细胞的早期黏附，使白细胞从血流状态转为快速滚动状态［16］。大量研究表明，子痫前期与白细胞活化紧密相关。

3.2 L－选择素的表达和意义

Oggé等［25］的研究结果显示，子痫前期组中性粒细胞L－选择素的表达高于正常妊娠组，表明子痫前期时存在中性粒细胞的活化。贺笑茜等［26］的研究发现，子痫前期组外周血淋巴细胞表面L－选择素表达较正常组和妊娠期高血压组增加。妊娠期高血压各组与对照组相比，单核细胞表面L－选择素表达无明显增高，可能原因为L－选择素主要在中性粒细胞表面表达。Lok等［27］的研究还证实，子痫前期组的sL－选择素呈现高表达，说明子痫前期确实存在白细胞的活化。

sL－选择素也可作为预测子痫前期的指标之一。一项队列研究［28］中，包括75例子痫前期孕妇和125例正常对照孕妇，在孕20周和孕晚期均采血检测sE－选择素、sL－选择素、sP－选择素、ICAM－1、VCAM－1，结果显示子痫前期组孕妇，孕20周时sL－选择素和VCAM－1显著性降低，而sE－选择素、sP－选择素、ICAM－1显著性升高。说明子痫前期患者，孕早期就存在内皮细胞、血小板、白细胞的活化。孕20周sL－选择素水平变化可能作为预测子痫前期的指标，但其预测价值的准确性仍需要大样本、不同种族的大量研究进行验证。

4 结 语

综上所述，选择素作为细胞黏附分子，介导了炎症反应的早期黏附过程，参与了子痫前期的发病，甚至在子痫前期出现临床症状前（孕早期）血sP－选择素、sE－选择素和sL－选择素水平就有改变，提示孕妇存在内皮细胞功能紊乱、血小板活化和白细胞活化，因而可以作为子痫前期的早期筛查和诊断指标，以减少该疾病的发生，保障孕产妇和胎儿健康。

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