MRI弥散加权成像应用于胶质瘤分级的研究进展

周赞赞，李香营，韩向君

(中南大学湘雅医学院附属海口医院，海南 海口 570208)

MRI弥散加权成像应用于胶质瘤分级的研究进展

周赞赞，李香营，韩向君

(中南大学湘雅医学院附属海口医院，海南 海口 570208)

胶质瘤是颅内最常见的原发性脑肿瘤，死亡率极高，术前能进行肿瘤分级对于手术治疗有重要意义。磁共振成像具有极好的软组织分辨力、无电离辐射、多参数成像等优点，目前在中枢神经系统方面已逐渐显示出它的优越性。MR弥散加权成像(DWI)能协助常规MRI，对肿瘤定量分析并指导其分级，开拓了诊断思路，本文就DWI应用于胶质瘤分级的研究进展做一综述。

胶质瘤分级；弥散加权成像；表观弥散系数

胶质瘤在颅脑所有原发肿瘤中最为常见，广义上已含纳所有神经上皮来源的肿瘤，狭义上仅仅只包括来源于各类胶质细胞的肿瘤。胶质瘤的分级(WHO分级：Ⅰ～Ⅳ级)由其恶性程度决定，恶性程度愈高，胶质瘤等级愈高，患者预后愈不佳。临床上胶质瘤的治疗通常是以手术为主，配合放疗和化疗。胶质瘤的分级能对患者手术方案、术前评估和预后分析的制定起到指导作用，临床上常采用磁共振增强定肿瘤级别，但很多胶质瘤包括低级别甚至是高级别的并不强化。因此，常规MRI扫描[T1WI、T2WI、钆贲葡甲胺替酸(Ga-DTPA)]虽对胶质瘤分级有重要意义，但对所面临难题的解决帮助有限，利用弥散加权成像(Diffusion weighted imaging，DWI)能减小常规MRI对胶质瘤定性、定量的局限性，有助于术前分级并提高临床疗效。

1 磁共振弥散加权成像的基本原理及临床应用

DWI成像是运用物理学中水分子布朗运动原理，反映水分子微观扩散能力。在DWI序列上，梯度强度的增大会使T2弛豫过程明显缩短，由弥散所致的信号衰减程度随之加大，DWI图像上将显示低信号，当水分子微观扩散运动因病变的产生受到限制时，信号衰减减小，信号将会比水分子微观扩散运动不受限制时强。DWI的影响因素很多，包括T2穿透效应(T2shine-through effect)、表观弥散系数(Apparent diffusion coefficient，ADC)、弥散敏感系数(b值)、各向异性等。T2穿透效应会减小反映病灶扩散特征的准确性，是最能影响组织DWI信号变化的因素，临床上通常会采用ADC图和指数图(Exponential image)两种方法来消除。ADC值通常用来衡量组织的扩散程度，它的大小代表弥散范围的大小。脑组织中水分子弥散受到诸多复杂因素的影响(细胞内外水分子粘滞度、弥散屏障的通透性和空间大小、毛细血管流、组织细胞对水的主动转运过程等)[1]。因此，ADC值在实际工作中常被用来代替真正的扩散系数。

ADC值的表达式为ADC=[In(S1/S2)]/(b2-b1)

在此公式中S1、S2分别指代相对应的b1、b2值下DWI信号强度，ADC值与DWI信号呈负线性关系，即DWI信号会随着ADC值的增加而降低。肿瘤细胞构成能影响脑肿瘤病变ADC值和DWI信号，如肿瘤细胞基质、细胞内大分子物质、细胞体积大小再加上细胞数目密集程度导致的细胞间隙减小或增大、细胞纤维和胞内的核浆比等。同时，肿瘤的细胞构成对应肿瘤细胞的演变情况，构成越高表明细胞增殖越旺盛、侵袭及转移性越强、恶性程度越高[2]。Yamasaki等[3]发现，ADC值会随细胞密度的增大而减小，当b值提高时这种相关性会表现得更为显著。一般情况下，高ADC值，表明细胞紧凑度低，排列稀疏，细胞间隙拉开，细胞内水分子自由扩散增强；低ADC值则代表细胞排列紧凑导致间隙小，细胞内大分子蛋白质较多，胞内水分子的弥散受到限制。DWI最初主要用来诊断颅脑缺血性疾病，如今在颅内其他疾病的诊断中已逐渐应用开来，如脑肿瘤、脑脱髓鞘病变、脑脓肿等，很多研究结果也指明着一个方向，DWI能指导胶质瘤分级。

2 胶质瘤的病理学特征及临床分级

胶质瘤好发于成年人，在早期便可沿着白质纤维或者轴索呈现浸润式生长，手术很难彻底将其切除，死亡率很高，严重危害着人类的健康和生命。胶质瘤起源于神经间质细胞，属于神经外胚层肿瘤，并根据其病理特征的不同被划分为不同的类型，其好发部位又随类型的不同而有所差异，比如胶质母细胞瘤、成人星型细胞瘤好发于大脑半球，而好发于第四脑室的以室管膜瘤为主，髓母细胞瘤则在小脑蚓部最常见。对于胶质瘤的发病机制，目前除了两个通过研究已被确定的危险因素(与罕见综合征相关联的高外显率基因遗传突变、暴露于高剂量电离辐)外，跟胶质瘤发病机制相关的DNA错配修复、肿瘤干细胞、细胞信号通路紊乱、基因的遗传性变异、等位基因的杂合性缺失、p53/RB1、p13K/Akt/PTEN、Ras通路基因突变等研究也已成为热点[4]。

在临床实践中我们根据2007年WHO中枢神经系统肿瘤分类标准并依据瘤细胞密度、肿瘤性坏死、微血管增殖、核分裂、细胞多形性等病理学征象将胶质瘤分为Ⅰ～Ⅳ级。Ⅰ级恶性程度较低，包括毛细胞星型细胞瘤、室管膜下巨细胞星型细胞瘤等；Ⅱ级为多形性黄瘤细胞瘤或弥漫性星型细胞瘤等，可演变为Ⅲ级胶质细胞瘤，其生存期通常大于5年，瘤细胞核有一定异型性，可见个别核分裂像或者没有，瘤细胞还常有微囊变性；Ⅲ级为间变型星形细胞瘤，生存期常为2～5年，肿瘤细胞密度增高，核分裂普遍；Ⅳ级指胶质母细胞瘤，它的平均生存期小于1年，细胞排列密集，血管内常出现栅栏样、凝固性坏死并可见血栓形成，恶性程度最高[5]。低级别的胶质瘤(Low-grade gliomas， WHO分级：Ⅰ、Ⅱ级)进展缓慢，增殖能力低，预后相对较好，但仍有潜能转化为高级恶性肿瘤，高级别的胶质瘤(High-grade gliomas，WHO分级：Ⅲ～Ⅳ级)呈弥漫性浸润式生长，细胞增生活跃并分化不良，胞核异型性大，有丝分裂旺盛，肿瘤内血管分布紊乱，血脑屏障遭到破坏，肿瘤内常常会出现囊变、坏死和出血等征象，患者预后很差。不同级别的胶质瘤因为各自不同的异质性导致它们的治疗方案的不同，如手术、放疗、化疗的单独应用或组合应用。因此，胶质瘤的正确分级能大大有益于临床上综合治疗方案的制定，术前利用影像学检查来初步评估肿瘤分级也显得尤为重要。

3 磁共振弥散加权成像对胶质瘤分级的协助作用

3.1 胶质瘤DWI上的形态学表现 在MRI常规序列上低级别胶质瘤以长T1长T2多见，出血、囊变及坏死相对高级别胶质瘤较少见，Ⅰ级胶质瘤少见强化，Ⅱ级胶质瘤部分强化，而高级别胶质瘤则表现为信号不均匀，强化不规则，呈花环状、结节状、附壁结节状强化；在DWI上胶质瘤信号呈多样性，可表现为高、稍高、等、低各种信号。肿瘤水肿区DWI上以低或稍高信号为主，坏死区则表现为稍高或高信号，在ADC图上，前者表现为稍高或高信号，后者表现为高信号。由于胶质瘤形态学表现的局限性，仅凭其无法作出正确分级，因此对胶质瘤分级的研究重点主要集中在定量分析上。

3.2 定量分析

3.2.1 ADC值 肿瘤实质反映肿瘤的生物学特征和肿瘤特殊性，肿瘤实体ADC值与肿瘤细胞形态结构和功能密切相关。Chen等[6]通过统计学分析(P＜0.05)表明，胶质瘤的恶性程度与细胞密度呈正相关，而胶质瘤的ADC值与细胞密度呈逆线性相关。有随着肿瘤细胞结构的增加，则ADC值伴随着减低。这是因为肿瘤细胞数目密集和较大体积、丰富细胞器将限制细胞内水分子弥散，而大的细胞间隙则影响不大[7-8]。Fan等[9]对22例幕上胶质瘤患者行DWI检查后得出结论，高低级别胶质瘤ADC值之间差异有统计学意义，前者ADC值较低，而后者较高，Liu等[10]也得出了同样的结论。但是，相关研究者也表明了不同的立场，Rollin等[11]认为高级别胶质瘤ADC值和低级别胶质瘤ADC值差异并无统计学意义，Lam等[12]也通过研究发现，肿瘤瘤周水肿区、强化跟非强化区的ADC值显著低于囊变区，他们认为ADC值只能鉴别肿瘤和囊变区而无法对胶质瘤进行分级诊断。

3.2.2 rADC值 相对表观扩散系数值(Relativeapparent diffusion coefficient，rADC值)是指肿瘤实质ADC值与对侧正常脑白质区比值。在活体中ADC值除了受到b值的影响，还受到很多生理因素影响，比如微循环灌注、呼吸运动、肢体移动、心脏搏动等，这些个体因素的存在将会导致ADC值的测量不够准确。为了消除绝对ADC值个体差异并增加不同个体间可比性，有些研究会采用rADC值作为观察指标。李茂等[13]通过对不同级别胶质瘤rADC值的测定，发现高低级别胶质瘤rADC值差异具有统计学意义(q= 6.134 4，P＜0.01)，并得出结论，rADC值对胶质瘤分级有很大的诊断价值。

3.2.3 ADCmin值 由于在ADC图上ADC值与肿瘤内所取位点密切相关，并随之发生改变，所以目前观点认为[14]肿瘤实质部分最小表观弥散系数(Minimum apparent diffusion coefficient，ADCmin)在代表细胞增殖最活跃部分和每个肿瘤细胞密度最高区域，即恶性程度最高部分上具有最显著意义，从而确定肿瘤分级。对于胶质瘤四个级别的区分，科研人员们观点迥异，Omer等[15]认为，低级别胶质瘤的最小ADC值[(1.09±0.20)×10-3mm2/s]显著高于其他肿瘤(P＜0.01)，最小ADC值的测量有助于区分低级别胶质瘤与高级别胶质瘤。但胶质母细胞瘤[(0.70±0.16)× 10-3mm2/s]和间变胶质瘤[(0.77±0.21)×10-3mm2/s]的ADCmin值之间差异无统计学意义(P＞0.05)。而Higano等[16]发现，最小ADC值能够区分胶质母细胞瘤[(0.834±0.136)×10-3mm2/s]和间变胶质瘤[(1.06± 0.207)×10-3mm2/s]，两者之间差异具有统计学意义(P＜0.05)。

3.2.4 高b值 在临床工作中，我们对颅脑进行DWI扫描多采用中等扩散敏感系数，其b=1 000 s/mm2，这是因为在较小b值时(如b=100-150 s/mm2)DWI检测水分子扩散运动的灵敏度不够，DWI信号也很容易受到T2WI的影响，而在≤1.5T的场强中，由于信噪比较差，较高b值并不适用于实践中。随着核磁设备的不断先进和完善，在3T系统上能够实现b值更高、范围更广，b值高达5 000 s/mm2甚至10 000 s/mm2，除去噪声的影响，组织结构仍然能够清晰可见。当b值大于1 000 s/mm2时，脑组织中水分子信号强度与b值不符合对数线性关系，并且DWI信号衰减偏离了单指数模型。基于这种现象，有学者提出了多b值DWI(Multi-b value DWI)成像，Brugieres等[17]也通过对b=5 000 s/mm2进行研究，发现双指数模型比单指数模型更加适应于大脑。但由于单指数模型操作简易便捷，所以在临床更为广泛应用。Alvarez-Linera等[18]探讨发现当b=3 000 s/mm2时，97.1%的高级别胶质瘤出现信号增强区域，而94.7%的低级别胶质瘤并没有出现，用b=3 000 s/mm2时得到的ADC其ROC曲线下平均面积明显高于b=1 000 s/mm2时(932 vs 856，P=0.04)。最后得出结论，高b值DWI与常规b值比较更能准确反映细胞结构，对预测胶质瘤分级可能起到非常大的帮助。Seo等[19]更加证实了这一观点，他们在3T设备上对49例高级别胶质瘤(20例Ⅲ级，29例Ⅳ级)和13例低级别胶质瘤进行可视性评估，发现当b=3 000 s/mm2时，DWI上能够比当b=1 000 s/mm2时表现出更加突出的不同级别脑胶质瘤信号，b= 3 000 s/mm2时的灵敏度和特异度分别为83.7%和84.6%，明显高于b=1 000 s/mm2时的灵敏度和特异度(69.4%、76.9%)。高b值在区分高级级别胶质瘤方面具有高度特异性和灵敏度。

3.2.5 瘤周水肿区DWI 胶质瘤常常会伴发瘤周水肿(PTBE)现象，瘤周水肿为肿瘤细胞向正常脑组织侵袭浸润奠定了基础。通常认为，肿瘤瘤周水肿是血脑屏障破坏及血管通透性增加所造成的血管源性水肿[20-21]，但一些高级别胶质瘤瘤周还可以出现肿瘤细胞，这些细胞出现在强化部分边缘之外，而低级别胶质瘤由于恶性程度低、侵袭力较差，肿瘤细胞浸润瘤周区域现象较少见到。瘤周肿瘤细胞的存在会使水分子扩散能力减低从而导致DWI信号变化，但由于瘤周水肿也会或多或少影响水分子扩散能力，因此在某种程度上DWI、ADC值获得会比较困难。Weiyuan等[22]认为高低级别胶质瘤比较，前者瘤周ADC值明显较低，而Kono等[23]认为不能通过胶质瘤瘤周ADC值对肿瘤细胞进行量化，也因此不能对胶质瘤分级。在瘤周水肿区DWI成像鉴定胶质瘤方面还有待进一步研究。

4 展望

常规MRI检查在区分正常脑组织和高低级别的胶质瘤上存在不足，导致其在胶质瘤的术前分级应用上仍有难度。综上所述，我们可以利用DWI成像能提供形态学和功能学的特点，快速又简便地观察胶质瘤的构成情况，对胶质瘤恶性程度进行无创、动态评估和分析，为临床上治疗方案的选择提供了重大帮助。虽然DWI成像技术具有这些优势，但是它对部分高低级别胶质瘤的ADC值测定中存在一些重叠，同时肿瘤内往往又因为囊变、出血及坏死等导致磁场不均匀，而DWI对磁场不均匀较为敏感，这些因素造成ADC值误差，所以仅仅凭借DWI还是难以对胶质瘤进行定性和跟其他肿瘤鉴别，我们需要将DWI结合常规MRI及各种多模态功能磁共振成像，包括灌注加权成像(PWI)、磁共振波谱成像(MRS)、磁共振扩散峰度成像(DKI)和扩散张量成像(DTI)等技术手段展开联合诊断，相互配合利用以最大效度提高临床诊断的精准度。随着MRI技术的不断提高和扫描设备的不断更新发展，DWI将会被研究得越来越透彻和深入，并逐渐广泛投入到临床应用中来，大大促进医学影像界的发展。

[1]Guo AC,Cumming TJ,Dash RC,et al.Lymphomas and high grade strocytomas:comparison of water diffusidility and histologic characteristics[J].Radilogy,2002,12(1):107-183.

[2]Bravo-Cordero JJ,Hodgson L,Condeelis J.Directed cell invasion and migration during metastasis[J].Current Opinion in Cell Biology,2012,24(2):277-283.

[3]Yamasaki F,Kurisu K,Aoki T,et al.Advantages of high b-value diffusion-weighted imaging to diagnose pseudo-responses in patients with recurrent glioma after bevacizumab treatment[J].European Journal of Radiology,2012,81(10):2805-2810.

[4]《中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南》编写组.中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南(2012精简版)[J].中华医学杂志, 2012,92(33):2309-2313.

[5]Louis DN,Ohgaki H,Wiestler OD,et al.The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system[J].Acta Neuropathologica,2007,114(2):97-109.

[6]Chen SD,Hou PF,Lou L,et al.The correlation between MR diffusion-weighted imaging and pathological grades on glioma[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2014,18(13):1904-1909.

[7]Bharwani N,Miquel ME,Sahdev A,et al.Diffusion-weighted imaging in the assessment of tumour grade in endometrial cancer[J]. The British Journal of Radiology,2011,84:997-1004.

[8]Koral K,Mathis D,Gimi B,et al.Common pediatric cerebellar tumors:correlation between cell densities and apparent diffusion coefficient metrics[J].Radiology,2013,268(2):532-537.

[9]Fan GG,Deng QL,Wu ZH,et al.Usefulness of diffusion/perfusion-weighted MRI in patients with non-enhancing supratentorial brain gliomas:a valuable tool to predict tumour grading?[J].The British Journal of Radiology,2014,79:652-658.

[10]Liu ZL,Zhou QL,Zeng Q,et al.Noninvasive evaluation of cerebral glioma grade by using diffusion-weighted imaging-guided single-voxel proton magnetic resonance spectroscopy[J].Journal of International Medical Research,2012,40(1):76-84.

[11]Rollin N,GuyotatJ,Streiehenherger N,et a1.Clinical relevance of diffusion and perfusion magnetic resonance imaging in assessingintra—axial brain tumors[J].Neuroradiology,2006,48(3):150-159.

[12]Lam WWM,Poon WS,Metreweli C.Diffusion MR imaging in glioma:Does it have any role in the preoperation determination of grading of glioma[J].Clin Radiol,2002,57(3):219-225.

[13]李 茂,邓德茂,黄志碧,等.ADC值与rADC值诊断脑肿瘤的应用价值[J].临床放射学杂志,2008,27(9):1159-1162.

[14]Murakami R,Hirai T,Kitajima M,et al.Magnetic resonanceimaging of pilocytic astrocytomas:usefulness of the minimumapparent diffusion coef ficient(ADC)valuefordifferentiation from high-grade gliomas[J].Acta Radiol,2008,49:462-467.

[15]Kim HS,Kim SY.A prospective study on the added value of pulsed arterial spin-labeling and apparent diffusion coefficients in the grading of gliomas[J].AJNR,2007,28:1693-1699.

[16]Higano S,Yun X,Kumabe T,et al.Malignant astrocytic tumors: clinical importance of apparent diffusion coefficient in prediction of grade and prognosis[J].Radiology,2006,241(3):839-846.

[17]Brugieres P,Thomas P,Maraval A,et al.Water diffusioncompartmentation at high b values in ischemic human brain[J].AJNR, 2004,25:692-698.

[18]Alvarez-Linera J,Benito-Leó J,Escribano J,et al.Predicting the histopathological grade of cerebral gliomas using high b value MR DW imaging at 3-Tesla[J].J Neuroimaging,2008,18(3):276-281.

[19]Seo HS,Chang KH,Na DG,et al.High b-value diffusion(b=3000 s/mm2)MR imaging in cerebral gliomas at 3T:visual and quantitative comparisons with b=1000 s/mm2[J].AJNR Am J Neuroradiol, 2008,29(3):458-463.

[20]Server A,Kulle B,Maehlen J,et al.Quantitative apparent diffusion coefficients in the characterization of brain tumors and associated peritumoral edema[J].Acta Radiologica,2009,50(6):682-689.

[21]Lee EJ,terBrugge K,Mikulis D,et al.Diagnostic value of peritumoral minimum apparent diffusion coefficient for differentiation of glioblastoma multiforme from solitary metastatic lesions[J].American Journal of Roentgenology,2011,196(1):71-76.

[22]Weiyuan H,Yongqiang Y,Yinfeng Q.Apparent diffusion coefficient value of diffusion weighted imaging in peritumoral edema regions for differential diagnosis of brain tumors[J].Journal of Clinical Radiology,2010,29(1):27-30.

[23]Kono K,Inoue Y,Nakayama K,et al.The role of diffusion-weighted imaging in patients with brain tumors[J].American Journal of Neuroradiology,2001,22(6):1081-1088.

R730.264

A

1003—6350（2015）23—3510—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.23.1270

2015-04-07)

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韩向君。E-mail：jilinhxj@163.com