正交试验优化盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片的制备工艺

林凤云，罗 易，杨洁芳△

（1.重庆医药高等专科学校药学院，重庆401331；2.重庆市第九人民医院药剂科 400700）

盐酸帕洛诺司琼（palonosetron hydrochloride）是一种高效、高选择性的新型5－HT3受体拮抗剂［1］，临床常用于预防和缓解化疗引起的恶心和呕吐［2－4］。与其他5－HT3受体拮抗剂相比较，其治疗剂量更小，作用时间更长。口腔崩解片（简称口崩片），是指患者服用时不必饮水，在口腔内少量唾液的作用下，即可在60s内迅速崩解成细颗粒的新型固体速释剂型。该剂型具有服用方便、起效快、生物利用度高的特点［5－6］。将盐酸帕洛诺司琼制备成口腔崩解片，可解决老人、儿童及吞咽困难患者的服药问题，避免了注射的痛苦，提高患者的用药顺应性。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 实验材料 目前口腔崩解片最常用的制备方法是粉末直接压片法，采用具有较强可压性及崩解性的优化微晶纤维素（SMCC）为填充剂，和崩解性能较强的崩解剂，如交联羧甲基纤维素钠（CCMC－Na）、低取代羟丙甲基纤维素（L－HPC）和交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）等，使片剂可在短时间内崩解。

1.1.2 试剂与仪器 盐酸帕洛诺司琼对照品（重庆市药品检验所，含量99.9%），盐酸帕洛诺司琼原料药（江苏正大天晴药业，含量99.5%，批号130901），L－HPC（美国ISP公司），PVPP（XL－10，美国ISP公司），CCMC－Na（美国 FMC公司），SMCC（德国JRS公司），甘露醇（法国Roqustte公司），硬脂酸镁（德国皮特脂化有限公司），微粉硅胶（德国 Wacker公司），阿斯巴甜（美国Nutlasweet公司），甜菊苷（南京泽朗医药科技有限公司），甲醇（色谱纯，Merck）。

DV215CD型电子天平（美国奥豪斯公司），2DP30型单冲压片机（上海天凡药机制造厂），RCZ－8型药物智能溶出试验仪（上海黄海药检仪器有限公司），78－XZ型片剂四用测定仪（上海黄海药检仪器厂），兰博Series PC4060高效液相色谱仪（美国兰博公司）。

1.2 方法

1.2.1 制备 按处方量称取已过80目筛的主药与辅料，等量递加法混合均匀后直接压片。每片重约60.0mg（每片含盐酸帕洛诺司琼0.5mg）。由于暂没有盐酸帕洛诺司琼固体制剂上市，参照注射剂规格和参考文献［7］的规格。

1.2.2 崩解时限的测定 根据国家食品药品监督管理总局（CFDA）药品审评中心发布的“口崩片的剂型特点和质量控制会议纪要”要求［8－9］，在5mL玻璃小管中预先盛有37℃的蒸馏水2mL，任取片剂1片置于小玻璃管中，即刻计时，静态条件下观察片剂崩解情况，以完全崩解且混悬介质全部通过710 μm（25目）筛网为准，记录崩解时限。连续测定6片。

1.2.3 单因素考察

1.2.3.1 崩解剂的考察及其用量 以SMCC和甘露醇为填充剂，按片剂处方每片加入10%崩解剂，以崩解时限为评价指标，考察PVPP、CCMC－Na、L－HPC 3种崩解剂的优劣。

1.2.3.2 矫味剂的考察 盐酸帕洛诺司琼味苦，为提高患者用药顺应性，必须对其进行矫味。初步选择甜菊苷和阿斯巴甜作为矫味剂，按片重3%的比例将上述两种矫味剂分别加入处方，其他组分不变，制备成口崩片备用。选择6例22～32岁健康志愿者（男女各半），用水清洁口腔，口腔崩解片置于舌面，不饮水，不咀嚼，允许舌适当上下运动，考察口崩片的口感，试验重复6次。

1.2.3.3 润滑剂的考察 选择微粉硅胶和硬脂酸镁为润滑剂，按处方量1%加入处方中，制备口崩片，考察崩解剂优劣。

1.2.3.4 压片硬度的考察 以L－HPC为崩解剂，甘露醇和SMCC为填充剂，硬脂酸镁为润滑剂，甜菊苷为矫味剂，改变压片压力制备口崩片，使片剂硬度分别为2.0、2.5、3.0、3.5、4.0 kg，测其崩解时限。

1.2.3.5 正交试验优化处方 在单因素考察的基础上，确定处方（60mg/片）由主药盐酸帕洛诺司琼、崩解剂L－HPC、填充剂甘露醇和SMCC、润滑剂硬脂酸镁、矫味剂甜菊苷等组成。按L9（33）正交设计表设计正交试验方案，考察L－HPC（A）、甘露醇和SMCC比值（B）、硬脂酸镁质量百分比（C）对口腔崩解片质量的影响，以崩解时间（T）为考察指标。正交试验因素水平见表1。

表1 正交试验因素水平

1.2.3.6 最优处方的验证 按照优化后的处方制备盐酸帕洛诺司琼口崩片样品3批，考察3批样品的口感和崩解时间，每批重复6次。

1.2.4 含量测定 采用高效液相色谱法（HPLC）测定药物含量。

1.2.4.1 色谱条件及系统适应性［10－12］色谱柱为 Diamonsil ODS－C18柱（200mm×4.6mm，5μm），流动相为磷酸盐缓冲液（pH3.1）－甲醇（60∶40），流速1.0mL/min，检测波长241 nm，进样量为10μL，柱温25℃，理论塔板数不低于3 000。

1.2.4.2 溶液的配制 对照品溶液：取盐酸帕洛诺司琼对照品适量，精密称定，用流动相溶解成每1mL含50μg的盐酸帕洛诺司琼对照品溶液。样品溶液：取本品20片（批号20140316－3），研成细粉，精密称取适量（约相当于盐酸帕洛诺司琼5mg）置100mL容量瓶中，用流动相超声溶解并定量稀释制成每1mL中含50μg的溶液，微孔滤膜过滤，取续滤液作为对照品溶液，备用。空白辅料溶液：按照制剂处方不加盐酸帕洛诺司琼，按供试品溶液配制方法配成空白辅料溶液。

1.2.4.3 专属性实验 取空白液、对照品液和样品液各进样10μL，记录色谱图。

1.2.4.4 标准曲线的制备 取盐酸帕洛诺司琼对照品10.17 mg，精密称定，置100mL容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，作为贮备液。分别精密量取贮备液0.1、0.2、0.4、0.8、1.0、2.0、5.0、8.0、10.0mL置10mL容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。各取10μL进样，记录色谱图，以质量浓度（C，μg/mL）为横坐标，峰面积（A）为纵坐标进行线性回归。

1.2.4.5 精密度试验 取已配制好的对照品溶液，按“1.2.4.1”项下条件测定，同一天连续进样6次、连续6d，每天测定含量，考察日内、日间精密度。

1.2.4.6 稳定性试验 取供试品溶液，分别在0、2、4、6、8、12、24h进样测定，考察稳定性。

1.2.4.7 回收率试验 精密称取已知含量的盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片粉末（批号20140316－3），共9份，用流动相配制成相当于供试品溶液浓度80%，100%，120%的样品各3份，按“1.2.4.1”项下条件测定，记录峰面积。

1.2.4.8 含量均匀度测定 取样品10片（批号20140316－3），每次将1片置于20mL容量瓶中，加入流动相超声溶解，稀释至刻度，摇匀，0.45μm微孔滤膜过滤，以续滤液为供试品。另取适量对照品，精密称定，同法配制成约50μg/mL的溶液作为对照品溶液。进样10μL，计算每片含量及平均含量。

1.2.4.9 溶出度测定 按《中国药典》2010年版二部附录ⅩC第三法，以100mL水为溶出介质，转速100r/min，温度（37.0±0.5）℃，每一样品重复6次。分别在0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、10.0、20.0、30.0、40.0、50.0、60.0min取样1.5mL，0.45μm微孔滤膜过滤，同时补充1.5mL新鲜介质，取续滤液10μL进样，依“1.2.4.1”项下方法测定含量。

2 结 果

2.1 单因素考察

2.1.1 崩解剂的考察及其用量 按片剂处方每片加入10%崩解剂时，PVPP、CCMC－Na、L－HPC 3种口腔崩解片的崩解时间分别为25、18、14s，L－HPC最优，且不易吸湿。

2.1.2 矫味剂的考察 口感考察实验结果，阿斯巴甜、甜菊苷所制口崩片的口感分别为微苦、微甜。甜菊苷优于阿斯巴甜。再将甜菊苷以片重1%、2%、3%、4%、5%的比例制备口崩片，考察所制口崩片的口感，分别为苦、微苦、微甜、过甜、过甜。故选择片重比例3%的甜菊苷为矫味剂。

2.1.3 润滑剂的考察 硬脂酸镁用量为 0.1%、0.5%、1.0%、2.0%、3.0%时的崩解时限分别为11、14、18、25、30s，硬脂酸镁用量增加可延长崩解时限，但均在30s内，且用量为0.1%、0.5%时压片出现粘冲。故硬脂酸镁用量应在1%～3%。

2.1.4 压片硬度的考察 片剂硬度增大可延长崩解时限，硬度大于3.5kg时崩解时限大于30s；当硬度为1.0～2.5kg时，片剂出现松散或脆碎度不合格。最终选择3.0kg为口崩片的硬度。

2.2 正交试验优化处方 由表2结果可见，因素A即L－HPC对结果的影响有显著差异，3种因素的主次从大到小顺序为LHPC、甘露醇与SMCC比例、硬脂酸镁，最后确定的最佳工艺参数为：A3B3C2。即每片（60mg/片）中L－HPC用量为12%，甘露醇∶SMCC为2∶1，硬脂酸镁为2%，3%的甜菊苷为矫味剂，硬度为3kg，每片含盐酸帕洛诺司琼0.5mg。

表2 L9（33）正交试验结果

2.3 最优处方的验证 按照优化后的处方制备3批样品（批号分别为20140316－1、20140316－2、20140316－3）外观均完整光洁、色泽均一，硬度为3kg，口感微甜，无沙砾感，能在12s内完全崩解，表明所制口崩片的口感和崩解时限均符合相关质量要求。按《中国药典》2010年版二部附录检查脆碎度减重、主药含量均匀度均符合要求。

2.4 含量测定

2.4.1 专属性试验 色谱图显示供试品溶液的主峰与对照溶液主峰的保留时间一致，在主成分出峰的位置没有出现其他杂质峰，说明本测定方法符合要求，见图1。

2.4.2 标准曲线 线性回归方程为：A＝23.37C＋2.85，r2＝0.999 9，盐酸帕洛诺司琼浓度与峰面积在1.017～101.7μg·mL－1范围内线性良好。

2.4.3 精密度试验 结果显示日内、日间RSD分别为0.67% 和0.88%，故本方法精密度良好。

图1 盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片中盐酸帕洛诺司琼色谱图

2.4.4 稳定性试验 峰面积的RSD为0.88%，说明供试品溶液在24h内稳定性良好。

2.4.5 回收率试验 结果测得低、中、高3浓度的平均回收率分别为99.2%，99.9%，100.3%；RSD分别为0.77%，0.59%和0.68%。

2.4.6 含量均匀度测定 按《中国药典》2010年版附录ⅩE含量均匀度检查法计算，A＋1.80S≤15.00。3批样品含量均匀度的测定结果分别为6.65，7.21，5.32，均小于15.00，结果表明，此口腔崩解片含量均匀度符合要求。

2.4.7 溶出度测定 结果显示口腔崩解片在30s时溶出盐酸帕洛诺司琼超过55%，在1min时溶出超过75%，在2min时就达到88%，4min已经达到99%，释放完全。表明盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片溶出性能良好，结果见图2。

图2 盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片溶出曲线

3 讨 论

口腔崩解片制法多样［13］，直接压片法不经制粒、干燥等过程，工艺简单、成本低、应用广，但对辅料的可压性、流动性要求较高［14］。在本实验制备过程中，发现SMCC流动性好、可压性好，但由于SMCC不溶于水，在口中易造成砂砾感；而甘露醇口感好，但其流动性差，药片易碎。本实验将两者合用，均衡其口感和流动性，大大改善了片剂的质量。

本研究通过正交试验，以崩解时间为指标，优化筛选出的处方（60mg/片）：以12%L－HPC、甘露醇∶SMCC为2∶1、2%硬脂酸镁、3%甜菊苷，每片重60mg，主药含量0.5mg/片。按最优处方制备的3批样品均口感良好，崩解时限为12s，4 min溶出度为99%，均符合要求。但药物体内外崩解环境不同，崩解时限有一定的差异性，后期实验中还应对口崩片的体内外崩解一致性做出评价。

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