脑出血引起继发性炎症反应机制研究进展

脑出血引起继发性炎症反应机制研究进展

张文琦张超田增有柳志杰张杰丛周洪霞

(华北理工大学基础医学院解剖教研室河北唐山063000)

[关键词]脑出血炎症反应炎症介质小胶质细胞补体系统

[中图分类号]R 651

[文章编号]2095-2694(2015)04-076-3

【基金项目】河北省社会科学

【作者简介】张文琦(1993-)，女，学士，研究方向：出血性脑损伤。

【通讯作者】周洪霞。

脑出血(intracerebral hemorrhage，ICH)是指原发性脑实质出血，约60%发生于基底节区，致病率和致残率较高，易遗留较严重的神经功能障碍。国内外研究发现，脑出血后的继发性神经损伤与血肿周围血红蛋白的分解、凝血酶的释放、炎症反应及补体系统参与的免疫损伤等有关[1~3]。本文对脑出血后血肿周围组织炎症反应过程中小胶质细胞、炎症介质(核因子-κB、细胞因子)及补体系统的作用进行概述，以期为ICH的治疗提供更多切入点，有助于改善脑出血后患者的生活质量。

1炎症介质与ICH后炎症反应

1.1核因子-κB核因子-κB(nuclea factor，NF-κB)以多肽P50、P65同源或异源二聚体形式存在于几乎所有类型细胞的胞质中，其主要作用是调控编码多种细胞因子、趋化因子、免疫受体等，并参与免疫、炎症、细胞凋亡过程中的基因表达调控[4]。脑出血后血肿周围脑组织的病理生理变化错综复杂，NF-κB在其中起中心环节作用[5]。随着国内外的学者对NF-κB研究的深入，脑出血后NF-κB与血肿周围神经损伤的关系也越来越受到医学界的关注。研究表明,脑出血后血肿周围脑组织继发性炎症损伤的病理生理过程与NF-κB的活化表达明显相关[6]。脑出血后NF-κB在短时间内即可被激活并持续表达至少1周[7]。NF-κB的活化可以促使多种炎症介质释放和激活，并形成一个复杂的炎症反应网络，该网络各因子之间相互作用，扩大炎症反应并加重继发性脑损伤[8]。NF-

κB可以被细胞因子如TNF-a、IL-6等直接或者间接激活，并通过不同途径诱导炎性细胞因子表达形成恶性循环。近期实验研究表明，大鼠脑出血后血肿周围组织存在继发性炎症反应，在出血后6h内NF-κB被激活，于48~72h表达达到高峰。活化的NF-κB可通过多种途径如上调炎性因子IL-6、IL-1β等表达来加重脑出血后炎症反应和脑水肿，进而使脑组织损伤进一步加重[9]。临床及动物实验研究发现，抗炎治疗可以减轻脑水肿的形成及脑组织的损伤，对改善预后有一定的支持作用[10]。

1.2细胞因子细胞因子(cytokine，CK)是一组由多种细胞分泌的可溶性蛋白与多肽的总称，可广泛调控机体的免疫应答及造血功能，并在组织的损伤修复、炎症反应中具有重要的调节和介导作用。目前研究表明,脑出血后存在继发性的炎症反应，部分炎症细胞因子可以诱导或促进其他炎症因子的大量产生(如TNF-α、IL-1β、IL-6)，并产生一种正反馈，促进和抑制炎症反应存在一个平衡，这直接决定着神经的损伤程度和恢复能力。

脑出血后继发性炎症反应伴随着大量炎性细胞因子的表达。有研究表明,脑出血后血肿周围大量的炎性细胞因子如TNF-α、IL-6表达增加，于48~72h达高峰，ICAM-1的表达趋势与此相一致[11]。当脑组织损伤或者受到刺激物作用时，脑细胞释放大量的TNF-α。TNF-α的大量表达可能会加速炎症反应和脑水肿的进展[12]。动物实验研究证实，注入TNF-α抑制剂可以对脑损伤后的神经起到如延缓脑神经细胞死亡和神经行为学损伤等保护作用。最近研究显示，大鼠脑出血后IL-6的表达开始增多，72h达高峰，血肿周围未受损神经元在72h时最少，表明大鼠脑出血后脑组织IL-6高表达，并参与了继发性神经元损伤[13]。高浓度的IL-6可增加内皮细胞对细胞间粘附分子-1(intracellular adhesion molecule-1，ICAM-1)的表达，加重脑水肿及神经细胞的破坏[14]。另外，炎症因子还能激活补体系统，从而加重脑组织的损伤[15]。脑出血后炎性细胞因子的表达水平越高，炎症反应越强烈，预后越差[16]。

2小胶质细胞与ICH后炎症反应

小胶质细胞占中枢神经系统胶质细胞的10%~20%，ICH后处于休眠状态的小胶质细胞被激活[17]。ICH后4h即可出现小胶质细胞增生，3d后显著增多，小胶质细胞活化后可清除脑血肿，还可能分泌或者释放一些细胞因子如一氧化氮(nitric oxide，NO)、IL-1β、IL-6和TNF-α等，这种毒性因子能损伤神经细胞，参与小胶质细胞介导的神经损伤过程[18]。其中IL-1β可刺激小胶质细胞产生活性氧，并产生氧化损伤，IL-6和TNF-α可直接或者间接活化NF-κB并进一步加重炎症反应。体外实验证明，活化的小胶质细胞产生的NO可直接杀伤培养的人胚胎皮质神经元，因此抑制NO的表达可能会减少神经细胞的损伤。另有研究发现，小胶质细胞可以通过与神经细胞的直接接触，发挥脑内吞噬细胞的作用，对神经细胞造成严重损伤。

3补体系统与ICH后炎症反应

补体(complement，C)是由多种蛋白质组成的，参与机体免疫调节作用并介导免疫病理的损伤性反应。ICH后补体作为外渗血液的一部分或因血脑屏障破坏而进入脑实质内。补体激活可产生大量的过敏毒素C3a和C5a，从而促进嗜碱性粒细胞及肥大细胞释放组胺，导致血管通透性增加，破坏血脑屏障[19]。有作者实验研究发现[20]活化的补体可能会影响胶质细胞的活化和炎性细胞的浸润，导致ICH后早期脑损伤。

ICH 后释放出的组织蛋白酶、凝血酶等均可激活补体。补体被激活产生的C5b经终末途径形成膜攻击复合体[21]，可致靶细胞的胞膜损伤，引起细胞溶解，导致脑细胞和血脑屏障的破坏。MAC形成后可直接或者间接导致ICH后脑水肿形成。有研究者[22,23]在自体血注入基底节区建立的ICH模型中发现血肿周围组织C3d等沉积增加，应用N-乙酰肝素补体抑制剂可显著减轻ICH后脑水肿。吴家幂[24]等研究发现，ICH后补体C9表达明显增加，应用补体抑制剂眼镜蛇毒因子干预后C9表达下降，脑组织含水量减轻，起到神经保护的作用。郑晓梅等[25]采用自体不凝血注入大鼠尾状核制备ICH模型，发现补体C3参与了脑损伤的全过程，应用眼镜蛇毒因子干预后，C3表达明显减少，脑水肿减轻。以上大量的实验研究均表明，补体在脑出血的病理生理损伤过程中有十分重要的作用，抑制补体激活有可能为治疗ICH提供新思路。

综上所述，脑出血后各种参与炎症反应的因子既有各自不同的作用，又相互调节，各种炎症因子间的关系错综复杂。ICH后多种病理生理过程尚未完全阐明，因此需要进一步深入研究，以期为寻找能抑制炎症介质高表达，进而减轻脑出血后继发性炎症损伤的抑制剂提供更有力的理论基础，为临床改善脑出血的预后提供依据。

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(2015-05-25收稿)(张爱国编辑)

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