血浆脂蛋白相关磷脂酶A2水平对慢性心力衰竭患者预后的影响

刘艳丽，李婷婷，王 艳，厉 薇，宋亚君

(湖北医药学院附属东风医院，湖北 十堰 442008)

临床检验

血浆脂蛋白相关磷脂酶A2水平对慢性心力衰竭患者预后的影响

刘艳丽，李婷婷，王 艳，厉 薇，宋亚君

(湖北医药学院附属东风医院，湖北 十堰 442008)

目的 明确血浆脂蛋白相关磷脂酶A2含量(LP-PLA2)与慢性心力衰竭(CHF)患者预后的关联性。方法 测定126例CHF患者入院时的血浆LP-PLA2水平，出院后常规随访12个月，依据随访期内出现心血管事件(CE)与否，将CHF患者分为CE组与非CE组，分析2组临床资料及血清LP-PLA2对于CHF的检测价值。结果 包括LP-PLA2在内，CE组与非CE组之间有9项组间资料差异有统计学意义。多因素Logistic回归分析显示LP-PLA2水平升高、NT-proBNP水平升高、LVEF降低、LVDD增加、BMI升高是CHF患者12个月内发生CE的独立危险因素。使用ROC曲线判定LP-PLA2预测CHF患者12个月内发生CE的概率，LP-PLA2水平5.12 ng/mL时预测价值最高，灵敏度为76.07%，特异性为67.89%。Kaplan-Meier生存曲线提示LP-PLA2水平≥5.12 ng/mL时，CHF患者CE发生率增高。结论 血浆LP-PLA2水平升高是CHF患者12个月内CE发生的独立危险因素，LP-PLA2水平可对CHF患者的预后转归进行有效预测。

脂蛋白相关磷脂酶A2;慢性心力衰竭;预后

慢性心力衰竭(CHF)是各类器质性心脏病的终末期表现，根据Dickstein等[1]流行病学调查报道，美国的CHF发病率约为3%，并且随着人口老龄化的不断加剧、冠心病发病率的上升、心肌梗死后存活率增加，CHF发病率不断攀升。2013年美国心脏病学会/心脏病协会(ACCF/AHA)所制定的心力衰竭指南中明确强调[2]：不再将心力衰竭视为单一病因的疾病，而属于一类复杂的临床综合征，是由于各种因素导致的心脏结构和/或功能异常，致使心室充盈及射血受损，由此产生的病理生理改变，并引起相应的症状和体征。其中，炎性反应递质的过度激活在CHF疾病进展过程中起显著作用，可诱使动脉管壁内皮细胞功能受损，刺激血管痉挛，导致儿茶酚胺(CA)类激素的大量分泌，引起并加重心肌重构。近年来关于CHF致病机制的研究不断深入，脂蛋白相关磷脂酶A2(LP-PLA2)是一种源自炎性细胞的磷脂酶类，该酶的作用机制及其抑制剂的研究正成为热点[3]。董晓蕾等[4]研究认为CHF时LP-PLA2等细胞因子异常分泌，促炎细胞因子水平上调，抗炎细胞因子水平下调，致使炎性因子网络失衡，加剧了CHF患者的血流动力学紊乱，促进心室重构并加重心肌损伤，该炎症递质在CHF的发生和发展中起着重要作用。但既往研究并未评判不同层级LP-PLA2水平对CHF患者的预后价值，因此本研究拟对此问题进行研究，以探讨其中关联，为使用LP-PLA2水平预测CHF患者预后提供理论依据，以期进一步指导临床。

1 临床资料

1.1一般资料 前瞻性、连续性收集我院2011年1月1日—2013年1月1日初次收治的CHF患者126例，均符合欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology,ESC)于2012年发布的慢性心力衰竭诊断治疗指南[5]标准。年龄55～75岁；临床表现为乏力、胸闷、气促、水肿；超声心动图证实左心室结构特征性改变。排除伴有心包疾病、心肌炎或肺源性心脏病者，1年内急性心肌梗死或脑梗死病史者，有恶性肿瘤病史者，先天性心脏病者，有心脏开放性手术史者，严重的心脏瓣膜疾病者。男75例，女51例；年龄(64.71±7.02)岁；高血压心脏病62例，冠心病56例，扩张型心肌病8例。

1.2资料采集及指标检测 所有患者于入院后迅速登记一般情况、既往史、相关用药情况，评定患者心功能，记录患者的身高、体质量，计算体质量指数(BMI)。并于空腹未服用血管活性药物时，取端坐位测定右上肢动脉血压，连续测量2次并记录其平均值，根据公式MAP=舒张压+1/3脉压差计算MAP。所有患者于清晨空腹状态下、取卧位抽取肘正中静脉血2～5 mL，置于抗凝管混合10～15 min后，放于4 ℃低温离心机内，以3 000 r/min行超速离心，分离血浆，将其置于EP管内存储于-70 ℃低温冰箱内待检，全过程禁止反复加热及溶冻。①使用BioTek Elx808全自动酶标仪，以双抗体夹心酶联免疫法(ELISA)检测LP-PLA2水平，采用Cayman公司提供的AF-AH活性测定试剂盒。②使用ARCHITECT ci8200全自动生化免疫分析仪(美国雅培公司)，以酶耦联比色法测定三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)，以溴甲酚绿法测定白蛋白(ALB)，以免疫抑制比浊法测定肌酐(Cr)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)，以直接测定法测定低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。③使用ARCHITECT i2000SR全自动免疫分析仪，以电化学法测定氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)。④行超声心动图检查以明确左心室结构特征，取左侧卧位，使用Logiq5 Expert彩色超声诊断仪，探头频率3～5 MHz，以双平面Simpson法测定左心室射血分数(LVEF)，待二维图像显示清晰后，适当调节增益，于60～80帧/s的帧频下测定左心室舒张末期内径(LVDD)，常规测定2次上述超声心动图指标，录入其平均值。

1.3研究方法 所有CHF患者出院后均常规随访12个月，记录患者院外是否发生心血管事件(CE)及发生CE的间隔时间。CE含义包括再发心力衰竭入院或心源性死亡；随访的终点事件定义为发生CE或12个月结束随访时仍未发生CE；随访方式包括电话和门诊。依照随访的结果，将患者分为CE组及非CE组，对比2组患者组间资料的差异性；使用多因素Logistic回归分析存在差异性的组间指标，以进一步校正影响CE的独立危险因素；使用受试者工作特征(Receiver operating characteristic, ROC)曲线评价LP-PLA2预测CHF患者发生CE的可靠性，得出LP-PLA2的最佳预测临界值(兼具敏感性和特异度的最佳值)；根据LP-PLA2的最佳预测临界值，将CHF患者分为临界值以上组和临界值以下组，使用KM生存曲线(Kaplan-Meier)观察2组CE发生率，以寻求是否存在差异性。

1.4伦理学要求 本研究符合赫尔辛基宣言及中国临床试验研究相关法律法规，并经我院伦理委员会审批。所有受试者入选前均已签署知情同意书或授权家属签署，所有患者获取知情同意书的过程均符合临床研究的质量管理规范要求。

2 结 果

2.1随访情况 经12个月随访，累计有2例女性、6例男性患者失访。剩余118例患者中，CE组36例，非CE组82例。

2.2CE组与非CE组组间资料比较 2组间MAP、BMI、HR、ALB、LVEF、LVDD、NT-proBNP、心功能≥Ⅲ级、LP-PLA2水平比较差异有统计学意义(P均<0.05)，见表1。使用多因素Logistic回归模型分析上述指标，结果示LP-PLA2水平升高、NT-proBNP水平升高、LVEF降低、LVDD增加、BMI升高是CHF患者12个月内发生CE的独立危险因素，见表2。其中Logistic回归模型预测公式为：P=1/1+exp(7.603 1+2.335 4g1+2.432 8g2+3.362 6g3-1.984 5g4+2.123g5)(g1为LP-PLA2，g2为NT-proBNP，g3为BMI，g4为LVEF，g5为LVDD)。

2.3血浆LP-PLA2水平预测CHF患者CE发生率的临界值 LP-PLA2水平预测CHF患者12个月内出现CE的ROC曲线下面积为0.802[(95%CI(0.774，0.836),P<0.05)]，根据ROC曲线最接近左上角的点为灵敏度特异度最佳临界值的原理，该点灵敏度为76.07%、特异度为67.89%时达到最佳预测价值，此时LP-PLA2含量为5.12 ng/mL，见图1。

表1 2组一般资料比较

注：1 mmHg=0.133 kPa。

表2 多因素Logistic回归分析结果

图1 血浆LP-PLA2水平预测CHF患者出院12个月内CE发生率的ROC曲线

2.4血浆LP-PLA2水平对于CHF患者CE发生率的影响根据LP-PLA2水平的临界值，将患者再分为临界值以下组(n=78)和临界值以上组(n=40)，经随访后发现临界值以上组和临界值以下组CE发生率分别为40%(16/40)和25.64%(20/78)，当LP-PLA2≥5.12 ng/mL时，CE发生率明显升高(2=4.78,P<0.05)。Kaplan-Meier生存曲线分析结果也提示临界值以上组的CE发生率较临界值以下组明显增高(Log rank检验:2=5.01,df=1,P<0.05)，见图2。

图2 不同血浆LP-PLA2水平对于CHF患者出院12个月内CE发生率的影响

3 讨 论

CHF是高血压病、急性冠状动脉综合征、心肌病、心脏瓣膜病等心血管疾患的终末转归，其致病机制复杂，治疗手段进展缓慢。CHF严重损害患者的全身功能状态，降低生活质量，预后往往较差，5年存活率始终居高不下。早期识别CHF患者危险程度，进行准确分层、评判预后，对于区别高危人群、及时给予有效干预具有重要意义。

CHF患者的促炎细胞因子的异常分泌在该病的发生发展中起重要作用[7-8]。LP-PLA2是心血管疾病中一种新的炎性因子，其在CHF中起着一定的作用。Suzuki等[9]对3 991例非CHF的高龄患者进行长达12年的随访，其中有829例患者最终发展为CHF，进一步校正影响因素后发现LP-PLA2与老年人发生CHF存在显著相关性，为该病的独立风险因素。Gerber等[10]对646例CHF患者进行了研究，发现LP-PLA2与男性和低密度脂蛋白呈正相关；随后的随访中发现LP-PLA2升高与死亡危险因素增加存在正相关。但当前研究缺乏LP-PLA2如何影响CHF的预后及其预测预后临界值的报道。

本研究通过多因素Logistic回归分析得知：NT-proBNP升高、BMI升高、LVEF降低、LVDD升高、LP-PLA2升高为CHF患者发生CE的独立危险因素。ROC曲线结果：AUC为0.802，说明LP-PLA2水平预测CHF患者CE具有良好的评估价值。LP-PLA2与CHF患者预后息息相关，其原因为：①LP-PLA2与CA以胞外分泌形式协同释放，其水平与患者交感神经活性呈正相关，作为CA的负性调节因子，LP-PLA2增高既是机体的一种代偿机制，又可反映CHF患者本身的交感神经活性。②既往研究[3，7，9]及本次研究均发现LP-PLA2水平与LVEF呈负性相关，LP-PLA2水平越高，CHF患者的有效循环血量越低、冠脉灌注压越低。

本研究证实LP-PLA2水平可作为评估CHF患者发生CE的预测指标，并且进一步明确LP-PLA2判断CHF患者预后的临界值。依据ROC曲线对LP-PLA2水平的预测临界值进行了界定，得出将LP-PLA2水平的预测临界值设为5.12 ng/mL时，其预测灵敏度(76.07%)和特异度(67.89%)共同达到最佳临界点。以5.12 ng/mL为分界线，分析分界线两侧的CHF患者的CE发生率：不同LP-PLA2水平的CHF患者，其CE发生率明显不同。再使用KM生存曲线分析结果，进一步提示临界值以下组CHF患者的CE发生率显著低于临界值以上组。凡是LP-PLA2水平≥5.12 ng/mL的CHF患者，其CE发生率增高，预后相对较差。

综上所述，本研究纳入患者例数偏少，随访时程相对较短，难免存在一定程度的局限性。本研究随访期内也未就药物干预后的LP-PLA2水平进行监测，未动态评价LP-PLA2水平与心功能变化的关系。但通过本研究证实：血浆LP-PLA2水平升高是CHF患者12个月内CE发生的独立危险因素，可对CHF患者12个月内CE发生进行有效预测。下阶段尚需要大样本、多中心研究，以进一步论证LP-PLA2水平与CHF患者长期预后的关系。

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1008-8849(2015)04-0425-04

2014-05-25