急性心肌梗死患者直接介入后无复流与血浆组织因子及组织因子途径抑制物的关系

游 琪

(辽宁省金秋医院，辽宁 沈阳 110016)

急性心肌梗死患者直接介入后无复流与血浆组织因子及组织因子途径抑制物的关系

游 琪

(辽宁省金秋医院，辽宁 沈阳 110016)

目的 通过测定急性心肌梗死(AMI)患者的血浆组织因子(TF)、组织因子途径抑制物(TFPI)水平在直接经皮冠状动脉成形术(PCI)前后的变化，研究两者与直接介入后无复流的关系。方法 选择急诊行PCI的AMI患者53例，用ELISA法检测患者PCI术前、术后即刻、术后24 h外周静脉血TF、TFPI水平。根据有无复流分为无复流组与再灌流组，比较2组不同时点TF、TFPI水平的变化。结果 PCI前、PCI后即刻、PCI后24 h无复流组血浆TF、TFPI水平均明显高于再灌流组(P均<0.01)；PCI后即刻，2组TF水平均较术前明显升高(P均<0.01)；PCI后24 h，TF水平无复流组比术前高(P<0.05)，再灌流组与术前比较差异无统计学意义(P>0.05)； PCI前后2组TFPI水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论 AMI患者直接进行PCI手术，发生无复流现象与血浆TF水平呈正相关，TFPI具有阻止血栓形成的作用，也可防治无复流现象。

急性心肌梗死；经皮冠状动脉成形术；无复流；组织因子；组织因子途径抑制物

急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)是导致冠心病患者死亡的重要因素,若能在患者发病12 h内尽早开通梗死的冠状动脉血管，充分并持续地恢复血管内血流，心肌坏死面积可相应缩小，进而降低患者的病死率[1]。目前国内治疗AMI 的首选方法是急诊行经皮冠状动脉脉介入治疗(percataneous coronary intervention,PCI)，在患者发病12 h内以最快速度恢复受损心肌的再灌注，可降低AMI患者的病死率[2]。但是在PCI手术恢复过程中发现，梗死的相关动脉(infarct-related artery,IRA)虽尽早实施了开通，但微循环却出现无复流现象(no-reflow phenomenon)，导致严重缺氧缺血的心肌组织得不到有效的血流灌注,这一现象使急诊PCI术的患者临床获益大大下降，致AMI患者易发生心力衰竭、心包渗出、心律失常，使病死率增高[3]。因此，临床急需解决的问题是如何保证持续性缺氧缺血濒临坏死的心肌得到充分灌注,改善急性期患者预后及生活质量。目前AMI患者行PCI术后无复流现象发生机制尚不清楚，但其危害却是临床较为棘手的问题，是国内外现阶段研究的热点。本研究旨在通过监测AMI患者的血浆组织因子(TF)、组织因子途径抑制物(TFPI)水平在直接PCI治疗前后的变化，研究TF、TFPI与无复流的关系，解决影响无复流现象发生的临床因素，对无复流的发生及程度进行评估，以便早期发现高危患者，积极预防和治疗；同时进行无复流药物治疗的临床和基础研究，采取正确的研究策略，为防治无复流现象寻找途径。

1 临床资料

1.1一般资料 选取2010年1月—2012年1月急诊入院，在入院90 min内行PCI手术治疗的53例AMI患者,男39例,女14例；年龄39～78(62.60±10.30)岁。符合以下2项即可诊断为AMI[4]:①胸痛症状持续存在30 min或以上;②心电图显示急性AMI动态过程；③心肌酶谱检验结果大于正常高值的2倍。排除肿瘤、外伤、心肌病、感染、心肌炎、严重肝肾功能不全、妊娠及结缔组织疾病者，拒绝或无法行PCI治疗者，治疗期间死亡者。根据术后有无复流分为2组：无复流组17例，男10例，女7例；年龄40～78(60.50±11.20)岁；合并糖尿病12例(71%)。再灌流组36例，男29例，女7例；年龄39～76(61.58±10.29)岁；合并糖尿病11例(31%)。

1.2PCI治疗方法 经心导管技术疏通狭窄甚至闭塞的冠状动脉管腔，从而改善心肌的血流灌注[5]。经右侧上臂桡动脉常规操作，采用球囊导管造影及支架行PCI术。PCI术后应至少12 h用双联抗血小板药物，阿司匹林(沈阳奥吉娜有限公司生产，国药准字H20065051)100～300 mg、氯吡格雷(商品名波立维，赛诺菲安万特(杭州)制药有限公司生产，国药准字J20080090)75 mg口服，均1次/d。并且于动脉鞘管拔除后以及间隔12 h后分别皮下注射低分子肝素钙(LMWH，商品名克赛；法国赛诺菲安万特民生生产，国药准字J20090095)0.4 mL。

1.3标本采集及检测方法 于入院确诊AMI后即刻、PCI后即刻、PCI后24 h分别采集外周静脉血2.7 mL,加入0.3 mL的3.8%枸橼酸钠，采用ELISA方法测定TF、TFPI水平，按试剂盒(由美国Diagnostica Inc提供)说明操作。

1.4无复流现象判定标准 依据AMI溶栓治疗试验建议[6]。冠状动脉血流速度分为4级，TIMI 0级：血流无灌注或远端闭塞血管无血流;TIMI 1级:应用造影剂过程中，闭塞部位造影剂可部分通过,冠状动脉的梗死区域却不能全部充盈;TIMI 2级：冠状动脉远端能全部充盈,但进入和清除造影剂的速度与正常的冠状动脉相比均较慢;TIMI 3级：血流再灌注完全,冠状动脉内可迅速被造影剂充盈和清除。正常为TIMI 3级；无复流指排除导致患者血流障碍的其他任何疾病情况下，冠脉造影前血流≤TIMI 2级。

1.5统计学方法 所得数据输入SPSS 17.0统计学软件进行处理,计量资料用均数±标准差表示，进行t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组发生梗死的相关血管情况 无复流组右冠状动脉5例，前降支7例，回旋支5例,置入支架共19枚;再灌注组右冠状动脉11例，前降支16例,回旋支9例,置入支架共39枚。2组发生梗死相关血管部位比较差异无统计学意义(P均>0.05)。

2.22组血浆TF、TFPI水平比较 PCI前、PCI后即刻及PCI后24 h，无复流组TF及TFPI水平均明显高于再灌注组(P均<0.01)；PCI后即刻，2组TF水平均显著高于术前(P均<0.01)；PCI后24 h，无复流组TF水平仍高于术前(P<0.05)，再灌流组TF水平与术前比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组PCI前后TFPI水平无明显变化(P均>0.05)。见表1。

表1 2组不同时间段血浆TF、TFPI水平比较

注：①与同时点再灌注组比较，P<0.01；②与同组术前比较，P<0.01；③与同组术前比较，P<0.05。

3 讨 论

PCI是迄今治疗AMI迅速而有效的首选方法,虽然经有效的PCI后早期开通了IRA,但是不少患者可表现为IRA前向血流≤TIMI 2级,称之为无复流现象,无复流现象不能有效改善组织灌注,需要迅速诊断和治疗,否则将严重影响患者预后及生活质量[6-7]。评估现代再灌注治疗成功与否的主要指标之一是心肌微循环水平灌注或无复流[8]。无复流是心肌细胞灌注不能维持导致继续缺血，使心肌重构及心脏功能恢复出现障碍，致使心肌和微血管损伤，临床常以无复流作为以上症状的预测因子及标志[9]。有研究显示：AMI行PCI治疗后无复流现象的发生率为10%～30%[10]，目前对无复流这一现象发生的机制还没有一种学说能完全解释,硝酸甘油、维拉帕米、肝素、腺苷或替罗非班等常用药物对无复流现象改善的效果也非常有限[11]。因此，对无复流现象发生的机制需进行深入研究，充分认识无复流现象发生的本质,面对不同的发病原因,实施不同的治疗措施,这对指导临床诊治工作具有重要的意义。

组织因子即凝血因子,是一种相对分子质量约47 000的跨膜结合糖蛋白，其既是凝血因子Ⅶ在细胞表面的受体，又是凝血因子Ⅶ或激活因子的辅因子[10]。其可以激活外源性的凝血途径，通过凝血因子Ⅶ影响无复流的程度[12]。机体内外2条凝血途径启动主要依靠Ⅶa或Ⅶ与细胞表面的TF结合，形成TF-Ⅶ或TF-Ⅶa复合物,该复合物激活凝血因子Ⅹ和凝血因子Ⅸ。TFPI作为多价的血浆蛋白酶抑制物，通过直接抑制活化的FⅩ及FⅩa依赖的抑制FⅦa/TF复合物的促凝活性2个步骤调节TF依赖的凝血。国外也有研究证明，经皮冠状动脉腔内血管成形术时从出现无复流患者的冠脉脱落碎屑中发现活化的组织因子较再灌注患者的含量高，并用该脱落物中纯化的组织因子给动物冠脉内输入,诱发了无复流现象[6]。冠脉内硬化的粥样斑块破裂，其释放的TF致使冠脉血栓形成是导致急性AMI的发病重要机制，行PCI手术时也会有促进TF释放的因素存在，如球囊扩张时导致的内皮、血管、皮下组织的损伤、撕裂、暴露等。因此，急性AMI行PCI术后无复流现象发病率更高。本研究结果显示，PCI后即刻2组血浆TF水平均显著高于术前；术后24 h，无复流组TF水平仍高于术前，再灌流组TF水平与术前比较差异无统计学意义。无复流组TF水平在不同时间段均明显高于再灌注组；2组PCI术前后TFPI水平无明显变化，可能与AMI患者PCI前后TF的过度表达，TFPI大量消耗有关。提示TF水平的升高可促使微血管的血栓形成，导致无复流的发生。Resnic等[1]发现具有正常血流的家猪TF水平明显低于无复流组的家猪，给予正常血流的家猪输注TF增加了无复流的发生。Broze[6]进行的家兔实验显示，将抗TFPI的多抗注入家兔体内,使血浆TFPI下降，仅为正常的10%～15%,再将少量重组TF给家兔注入,立即产生血管内凝血的现象。齐晓云等[10]报道证实再灌注过程中，对凝血因子Ⅶ活化部位进行阻滞，可显示无复流区域的缩小。Golino等[7]研究也证明TFPI对抗血栓性疾病成效明显。可见,深入研究TFPI水平在无复流病情进展中的变化,对在无复流治疗中采用重组TFPI的应用将有重要的指导意义。本研究观察冠状动脉循环内TF、TFPI的变化仅采用外周取血，若能从冠状窦取血，将具有更重要意义。

本研究还显示糖尿病也是导致无复流比例明显增高的高危因素。依据2组患者合并糖尿病情况分析，无复流组合并糖尿病12例(71%)，再灌流组合并糖尿病11例(31%)，合并糖尿病患者发生无复流比率明显增高。机体血糖的高含量抑制内皮细胞DNA合成，影响内皮细胞的代谢，促使细胞膜更易受损伤[2]。由于血管内皮功能的异常 ,促进TF释放，增加微血栓形成，从而导致无复流发生率较高[13]。Iwakura等[5]研究也发现，对146例急性AMI行PCI术后患者的血糖进行监测对比，发现无复流组血糖升高现象明显。

总之，急性AMI患者通过PCI手术，梗死血管虽能得到及时有效的开通，但并非都能完全缓解患者的心肌缺氧缺血症状。无复流发生的重要机制之一为TF释放形成微血栓，而TFPI可能会大大缩小无复流区的面积，改善其预后，对无复流的治疗有很大的应用前景。针对这一研究结果研发新药，对临床AMI急诊介入治疗给予TFPI，使心肌组织及时获得充分灌注,挽救濒临坏死的心肌,可预防和治疗无复流，从而大大降低AMI患者心力衰竭、心律失常等并发症的发生率，提高AMI患者PCI治疗质量,改善急性期和长期预后，具有良好的经济效益和社会效益。

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Relationship of no-reflow with plasma tissue factor and tissue factor pathway inhibitor after directly intervention in patients with acute myocardial infarction

YOU Qi

(Jinqiu Hospital of Liaoning Province, Shenyang 110016,Liaoning,China)

Objective It is explore the relationship of no-reflow with plasma tissue factor (TF)and tissue factor pathway inhibitor (TFPI) by determining their changes before and after direct percutaneous coronary angioplasty (PCI) in patients with acute myocardial infarction (AMI). Methods 53 patients with AMI undergoing emergency PCI were selected and the levels of plasma TF and TFPI peripheral venous blood in these patients were determined by ELISA at preoperative, postoperative time points and 24 h after PCI. The patients were divided into no-reflow group and reperfusion group according with or without reflow, and the changes of TF and TFPI at different time point were compared between the two groups. Results The levels of plasma TF,TFPI at every time point were obviously higher in no-reflow group than that in reperfusion group (P<0.01). The level of TF in both groups were significantly higher after PCI instantly than that before operation (P<0.01), and the level at 24 h after operation in no-reflow group was higher than that before operation (P<0.05), but no significant difference was found in reperfusion group (P>0.05). There was no significant difference in TFPI level between the two groups before and after operation. Conclusion Occurrence of no-reflow is positively correlated with plasma TF level in the patients with AMI undergoing emergency PCI, TFPI can prevent and control the occurrence of no reflow because of its inhibiting effect of thrombosis.

acute myocardial infarction;percutaneous coronary angioplasty; no reflow; tissue factor; tissue factor pathway inhibitor

游琪，女，硕士，主治医师，研究方向为心血管病。

辽宁省教育厅科学研究项目(L2010555)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.05.003

R0542.22

A

1008-8849(2015)05-0463-03

2014-10-30