心脏X综合征患者血清Adropin和胱抑素C水平的变化*

刘荣欣，董凤霞，武 艳，朱淑敏，耿玉兰

(河北医科大学第一医院检验科，石家庄 050031)



·论 著·

心脏X综合征患者血清Adropin和胱抑素C水平的变化*

刘荣欣，董凤霞，武 艳，朱淑敏，耿玉兰△

(河北医科大学第一医院检验科，石家庄 050031)

目的 探讨Adropin、胱抑素C(CysC)水平在心脏X综合征(CSX)发病机制中的作用。方法 选择该院2011年10月至2013年4月心脏诊疗中心CSX患者52例为研究对象，将其分为无糖尿病(CSX)组32例，伴糖尿病(CSX-D)组20例，另选 20例无症状但有类似的心血管病风险因子(无糖尿病)的人群作为对照组。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测3组Adropin，全自动生化分析仪检测血清CysC。结果 CSX组、CSX-D组患者血清Adropin水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，CSX-D组患者血清Adropin水平低于CSX组，但差异无统计学意义(P=0.58)。血清CysC水平在两组CSX患者外周血中比较，差异无统计学意义(P=0.46)，对照组水平明显低于CSX组、CSX-D组患者，差异有统计学意义(P=0.026、P=0.003)。结论 Adropin水平降低是CSX患者的危险因子之一。

心脏 X综合征； Adropin； 胱抑素C

心脏X综合征(CSX)是指一组临床有典型劳累性心绞痛症状，心电图或运动平板试验阳性，而麦角新碱激发试验前后冠状动脉造影正常，并排除其他心源性疾病的症候群。综合各类文献分析，在未经冠状动脉造影检查而诊断为冠心病的患者中，有15%～45%的患者是CSX。虽然CSX远期预后较好，但近期复发胸痛的患者却有相当高的病死率。目前CSX的发病机制并不十分明确。研究人员已经提出了各种不同的发病机制理论，肥胖和微血管功能障碍是最广泛可接受的机制。本研究评估了CSX患者Adropin、胱抑素C(CysC)和冠状动脉危险相关因素的关系，以期发现Adropin、CysC水平在CSX病理生理机制中的作用。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年10月至2013年4月本院心脏诊疗中心CSX患者52例为研究对象，发病和诊断的平均时间为(3.5±0.9)年，将52例CSX患者按有无糖尿病分为2组，无糖尿病(CSX)组32例，伴糖尿病(CSX-D)组20例。CSX组中男17例，女10例，平均年龄(63.1±8.9)岁；吸烟15例，不吸烟17例；有高血压26例，无高血压6例；射血分数为(62.3±3.4)%，体质量指数(BMI)为(26.95±9.92)kg/m2。CSX-D组中男6例，女14例；平均年龄(57.4±8.2)岁；吸烟8例，不吸烟12例；有高血压17例，无高血压3例；射血分数为(63.1±2.6)%，BMI为(24.91±8.53)kg/m2。选择20例无症状但有类似的心血管病风险因子(无糖尿病)存在的人群为对照组，其中男7例，女13例；平均年龄(59.7±7.2)岁；吸烟10例，不吸烟10例；有高血压16例，无高血压4例；射血分数为(65.7±4.1)%，BMI为(24.91±8.20)kg/m2。对照组人群未进行冠状动脉造影。3组人群的左心室射血功能正常，超声显示无任何室壁运动异常。胆固醇(TC)，三酰甘油(TG)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，尿素，肌酐等指标见表1。3组间一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

表1 3组患者一般资料比较结果±s)

1.2.1 CSX诊断与排除标准 诊断标准：典型的运动后胸痛，运动负荷试验阳性(如心绞痛可复制性、ST段压低大于或等于0.1 mV等)，冠状动脉造影正常。排除标准：(1)急性冠状动脉综合征或陈旧性心肌梗死患者，心肌病，充血性心力衰竭，瓣膜心脏疾病和感染性疾病患者。(2)存在典型的普氏心绞痛患者。(3)白细胞数量升高和超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平升高的患者。

1.2.2 糖尿病诊断标准 参照2012年9月24日卫生与计划生育委员会官方网站公布的《糖尿病筛查和诊断标准》：空腹血糖大于或等于7.0 mmol/L，或随机血糖大于或等于11.1 mmol/L，或餐后2 h血糖大于或等于11.1 mmol/L，并伴有多饮、多尿、多食、体质量减轻等典型糖尿病症状，排除应激引起的空腹血糖升高以及妊娠性血糖升高患者。

1.3 标本留取与检测 隔夜空腹12 h采集患者静脉血于真空采血管中，离心取上清液，-80 ℃贮存，室温融解，集中检测。血清Adropin使用酶联免疫吸附试验(ELISA)方法检测，试剂购自美国R&D公司，检测仪器为奥地利TECAN Sunrise型酶标仪。血清CysC和一般常规生化指标使用Beckman Coulter DXC800全自动生化分析仪检测，试剂为原厂配套，购自河北博世林生物科技有限公司。每个标本平行检测2次，求均值进行比较。

2 结 果

2.1 3组研究对象血清Adropin、CysC水平比较结果 CSX组患者血清Adropin、CysC水平分别为(1.63±0.82)ng/mL、(0.93±0.12)mg/L；CSX-D组患者血清Adropin、CysC水平分别为(1.63±0.82)ng/mL、(0.93±0.12)mg/L；对照组血清Adropin、CysC水平分别为(3.71±1.52)ng/mL、(1.10±0.12)mg/L。 CSX组、CSX-D组患者血清Adropin水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，Adropin、CysC水平在CSX组、CSX-D两组患者间比较，差异无统计学意义(P=0.58，0.46)。对照组CysC水平明显高于CSX组和CSX-D组患者(P=0.026，P=0.003)。单一参数相关分析显示血清Adropin和CysC水平存在明显正相关(r=0.503，P<0.01)。

3 讨 论

Adropin是一种蛋白质，由涉及到能量代谢平衡的Enho基因编码，该基因在肝脏和脑组织中表达[1]。高脂饮食后的瘦型C57BL/6Jx小鼠Enho基因表达急剧增加，饥饿时表达减少。连续3个月的高脂饮食诱导性肥胖小鼠(DIO)或遗传性肥胖小鼠，其肝脏Enho表达上升。在DIO小鼠中，转基因超表达或者系统性Adropin治疗可以减轻脂肪肝和胰岛素抵抗。Adropin调节肝脏脂类生成基因和脂肪组织过氧化物酶增殖激活受体-γ的表达，进而控制血糖和脂类平衡，使机体免受肥胖症相关的肝脂肪变性和高胰岛素血症的困扰。Kumar等[2]研究亦指出Adropin是一种肽类激素，进食情况下，其水平被饮食中宏量营养素所调节，随饮食中脂类摄入量增加而增加。Adropin在调节食物摄入中不起作用，但是能对肥胖症有影响，在预防胰岛素抵抗、血脂异常和糖耐量损害方面有作用。由此可见，Adropin在维持能量动态平衡和胰岛素抵抗中起着重要作用。

近年来研究表明，Adropin是一种与维持机体能量动态平衡和胰岛素抵抗有关的蛋白，而血管功能和胰岛素敏感性密切相关。在Lovren等[3]的研究中发现，Adropin可以在人类脐带静脉和冠状动脉的内皮细胞上表达，经Adropin处理的内皮细胞可以表现为更强烈的增殖、迁移和毛细血管样管形成，可以在肿瘤坏死因子-α诱导下凋亡。在对血管起保护作用的同时，还可以刺激丝氨酸激酶(AKT)Ser473和内皮细胞NO合酶(eNOs)的Ser1177磷酸化。同时，这些发现提示Adropin通过磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)-AKT和血管外信号调节激酶1/2(ERK1/2)信号途径可以调节NO的生物活性和作用[4]。Adropin明显上调了VEGFR2转录和蛋白表达水平，在VEGFR2抑制的内皮细胞中，Adropin不能诱导eNOs、AKT和ERK1/2信号途径磷酸化，但支持AKT和ERK1/2支持的VEGFR2作为一种介导eNOS活化的上游目标。Adropin进一步改善了小鼠肢体灌注并增加了流向缺血的后肢毛细血管的密度。研究指出Adropin通过VEGFR-PI3K-AKT和VEGFR-ERK1/2信号途径，使得内皮细胞NO合酶表达上调，从而实现对血管内皮的保护作用[5]。

CSX的病理生理机制还不清楚，但大部分CSX患者存在内皮功能障碍的情况[6]，作为一种可以反映内皮细胞功能的指标，一些学者对Adropin在血管相关疾病病理生理机制中的作用进行了研究。Celik等[7]研究了86例CSX患者和86例年龄、性别具有可比性的健康人群血清Adropin，发现CSX患者外周血中Adropin水平明显低于对照组，与本研究结果相近。Celik等[8]研究了妊娠性糖尿病患者的血清Adropin水平，亦指出妊娠性糖尿病患者血清和脐带血中Adropin水平明显低于健康对照组，提出低水平的Adropin对妊娠性糖尿病有潜在的病理机制。尽管糖尿病和妊娠性糖尿病患者诱因不同，但高血糖对血管内皮的作用相近，可以造成血液中Adropin水平减低，本研究发现伴糖尿病的CSX患者较单纯CSX患者有更低的血清Adropin水平，但差异无统计学意义(P>0.05)，可见在CSX患者的发病机制中，患者血糖水平对血管内皮无明显作用。Nosaka等[9]的研究结果表明，CysC作为肾脏功能的内生标志物，其在各种心脏疾病中，与保持射血分数的心脏左室舒张功能障碍有关[10]。本研究结果发现，两组CSX患者CysC水平明显低于对照组，而CysC和Adropin存在轻度正相关，提示低水平的Adropin可能会对CSX患者左室功能造成一定影响。

综上所述，CSX患者血清Adropin水平降低，糖尿病对Adropin水平无影响，故Adropin水平降低是CSX的危险因子之一。但鉴于本研究人群数量的不足，其发病机制尚待进一步深入探讨。

[1]Kumar KG,Trevaskis JL,Daniel DL,et al.Stephens and andrew a.butler.identification of adropin as a secreted factor linking dietary macronutrient intake with energy homeostasis and lipid metabolism[J].Cell Metab,2008,8(6):468-481.

[2]Kumar KG,Zhang JY,Gao S,et al.Adropin deficiency is associated with increased adiposity and insulin resistance[J].Obesity,2012,20(7):1394-1402.

[3]Lovren F,Pan Y,Quan A,et al.Adropin is a novel regulator of endothelial function[J].Circulation,2010,122(Suppl 11):185-192.

[4]张诚佳，赵良平，徐卫亭，等.血清adropin蛋白水平与冠心病的相关性[J]．中华医学杂志，2014，94(16)：1255-1257．

[5]Kuloglu T,Aydin S.Immunohistochemical expressions of adropin and nducible nitric oxide synthase in renal tissues of rats with streptozotocin-1 nduced experimental diabetes[J].Biotech Histochem,2014,89(2):104-110.

[6]Jones E,Eteiba W,Merz NB.Cardiac syndrome X and microvascular coronary dysfunction[J].Trends Cardiovasc Med,2012,22 (6):161-168.

[7]Celik A,Balin M,Kobat MA,et al.Deficiency of a new protein associated with cardiac syndrome X;called adropin[J].Cardiovasc Ther,2013,31(3):174-178.

[8]Celik A,Yilmaz E,Celik O,et al.Maternal and fetal adropin levels in gestational diabetes mellitus[J].J Perinat Med,2013,41(4):375-380.

[9]Nosaka K,Nakamura K,Kusano K,et al.Serum cystatin C as a biomarker of cardiac diastolic dysfunction in patients with cardiac disease and preserved ejection fraction[J].Congest Heart Fail,2013,19(4):35-39.

[10]Dupont M,Wu Y,Hazen SL,et al.Cystatin C identifies patients with stable chronic heart failure at increased risk for adverse cardiovascular events[J].Circ Heart Fail,2012,5(5):602-609.

Changes of adropin and cystatin C levels in patients with cardiac syndrome X*

LIURong-xin,DONGFeng-xia,WUYan,ZHUShu-min,GENGYu-lan△

(DepartmentofClinicalLaboratory,theFirstHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang,Hebei050031,China)

Objective To explore the roles of Adropin and Cystatin C in the pathogenesis of cardiac syndrome X.Methods A total of 52 patients with cardiac syndrome X from October 2011 to April 2013 were selected in this study,32 patients with cardiac syndrome X (CSX) were in CSX group,and 20 patients with cardiac syndrome X combined with diabetes mellitus were in CSX-D group.Other asymptomatic 20 cases with similar risk factors for cardiovascular disease (without diabetes) were selected in control group.Adropin levels of the three groups were measured by enzyme linked abdorbed assay.Cystatin C was determined by using an automated measurement method.Results Adropin levels in the CSX group and CSX-D group were significant lower than that in the control group(P<0.01),Adropin level in CSX-D group was lower than that in the CSX group,there was statistical significance (P=0.58),while there was no significant difference on the Cystatin C level between the two groups(P=0.46).CysC level in the control group was significant lower than the CSX group and CSX-D group,the differences was significant(P=0.026,P=0.003).Conclusion Lower Adropin level is a risk factor for cardiac syndrome X.

cardiac syndrome X; Adropin; Cystatin C

河北省卫生厅医学科学研究重点课题计划资助项目(20130275)。

刘荣欣，女，硕士，副主任检验师，主要从事医学检验研究。△

,E-mail：7562055@qq.com。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.04.004

A

1672-9455(2015)04-0441-03

2014-09-13

2014-11-28)