乳腺癌患者易感基因类型与预后关系的临床分析

贾新建

（四川省德阳市人民医院乳腺外科，四川 德阳618000）

乳腺癌在我国的发病率呈逐年上升趋势［1］。乳腺癌中99%为女性患者。临床上以组织病理学结果作为诊断的金标准，治疗原则主要依据乳腺癌TNM分期和临床分期。结果表明，乳腺癌在分子水平上存在较高的异质性，相同乳腺癌TNM分期和临床分期患者使用同一治疗方案的疗效及预后情况并不一致，提示传统的分期手段具有一定的局限性［2-3］。近年来，雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）、肿瘤增殖抗原Ki-67等乳腺癌易感基因不断被发现，业内推崇从分子水平对乳腺癌患者进行易感基因类型区分，以期更准确地区分乳腺癌患者不同的病情、病理特征和临床特征等，从而采取更有针对性的临床治疗改善患者预后［4］。本研究回顾性分析我院收治的554例乳腺癌女性患者的临床资料，探讨乳腺癌患者易感基因类型与预后的关系，旨在为临床制定个体化的诊疗方案提供更多依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2008年6月—2013年6月我院收治的乳腺癌女性患者554例，年龄23～85岁，平均（45.3±12.4）岁。所有患者均经X线钼靶片等检查和活织组检查确诊，且临床资料完整。其中采用根治性手术130例，改良根治术304例，实施保乳术112例，其他8例。依据美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）2002年标准进行临床分期：Ⅰ期96例，Ⅱ期278例，Ⅲ期58例，Ⅳ期122例。依据AJCC和国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）乳腺癌分期标准进行TNM分期：T1期148例，T2期305例，T3期31例，T4期70例；有淋巴结转移患者330例，无淋巴结转移者224例；对淋巴结转移进行手术分期，其中N1期为150例（淋巴结转移1～3枚），N2期93例（淋巴结转移4～9枚），N3期87例（淋巴结转移多于10枚）。

1.2 基因分型 采用链霉亲合素-生物素化过氧化酶复合物法（strept actividin-biotin complex，SABC）检测患者的病理组织中的受体表达，包括ER、PR、HER-2、Ki67。癌细胞细胞核着色≥10%为ER／PR阳性；浸润性癌细胞细胞膜高强度着色＞30%为HER-2阳性；癌细胞核着色阳性细胞≥14%为Ki67阳性。根据2013年St Gallen专家共识，将检出的不同易感基因类型患者分成4组：Luminal A型组258例（46.6%），即受体表达为ER（＋），PR（＋），HER-2（-），Ki-67（-）；Luminal B型组124例（22.4%），即受体表达为ER（＋），HER-2（-），PR（＋）和（或）Ki-67（＋）；HER-2过表达型组97例（17.5%），即受体表达为ER（-），PR（-），HER-2（＋）；三阴性型组75例（13.5%），即受体表达为ER（-），PR（-），HER-2（-）。各组治疗方式、临床分期、肿瘤分期和淋巴结转移情况差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 4组临床分期、肿瘤分期、治疗方式和淋巴结转移情况比较 （例数）

1.3 观察指标 对患者复发、转移和生存期等数据资料进行统计学处理和分析。局部复发指临床或影像学、组织学显示同侧乳腺或区域淋巴结复发；远处转移指影像学检查显示有远处转移病灶；无病生存时间指从手术后的第1天至第1次复发或转移的时间；总生存时间指从手术后的第1天至死亡或末次随访的时间。

1.4 随访 随访频次：前2年门诊复查2次／年，以后1次／年。随访方式：门诊复查，电话随访。随访时间：24～46个月，中位随访时间为35个月。

1.5 统计学方法 应用SPSS 17.0软件处理数据。计数资料比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验；采用Kaplan-Meier法对患者生存进行分析；用Cox回归分析各影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 不同易感基因患者复发及转移情况比较 4组局部复发率差异无统计学意义（P＞0.05）；但远处转移率差异有统计学意义（P＜0.05），HER-2过表达型组的远处转移率高于Luminal A型和Luminal B型组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.2 不同易感基因患者生存率比较 采用Kaplan-Meier法分析乳腺癌患者生存情况，结果显示4组无病生存率和3年生存率差异有统计学意义（P＜0.05），其中HER-2过表达型组预后最差，无病生存率和3年生存率分别为81.0%和85.0%。见图1，图2。

表2 不同易感基因患者复发和转移情况比较 （例数，%）

图1 不同易感基因乳腺癌患者的无病生存率曲线

图2 不同易感基因乳腺癌患者3年生存率曲线

2.3 影响乳腺癌患者预后的单因素分析 无淋巴转移组无病生存率和3年生存率均高于有淋巴结转移组（P＜0.01）；不同易感基因类型组无病生存率和3年生存率差异有统计学意义（P＜0.01），HER-2过表达型组无病生存率低于Luminal A型组（P＜0.05），3年生存率两两比较中差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 影响乳腺癌患者预后的单因素分析 （例数，%）

2.4 Cox回归分析 有淋巴结转移、Luminal A型和HER-2过表达型是乳腺癌患者无病生存率的重要影响因素（P＜0.05）；有淋巴结转移、Luminal A型、HER-2过表达型和三阴性型是影响乳腺癌患者3年生存率的重要影响因素（P＜0.05）。见表4～6。

表4 Cox回归赋值

表5 影响乳腺癌患者无病生存率的Cox回归分析

表6 影响乳腺癌患者3年生存率的Cox回归分析

3 讨 论

乳腺癌由4～5个易感基因的亚群组成：Luminal亚型、HER-2阳性型、Basal-like型和Normal-like型［5］。由于临床上用来检测基因分型的芯片价格昂贵，2011年St Gallen国际乳腺癌大会上形成专家共识，即可用免疫组织化学方法检测的ER、PR、HER-2及Ki-67结果进行分型来替代基因芯片分型，主要分为4个亚型：Luminal A、Luminal B、HER-2阳性及三阴型。乳腺癌这4种易感基因亚型所占比例在各个文献中报道并不一致，但一致认为luminal A型所占比例最高。如成媛 等［6］报 道luminal A 型51.4%，luminal B 型15.5%，HER-2阳性型6.7%，三阴型20.2%。连臻强等［7］报道482例乳腺癌分子分型，分别为luminal A型46.5%，luminal B型14.7%，HER-2阳性型10.4%，三阴型28.8%。本研究结果显示，Luminal A型46.6%（258／554），Luminal B型22.4%（124／554），HER-2 过表达型17.5%（97／554），三阴型13.5%（75／554）。与文献报道基本一致。

以往研究认为，淋巴结转移是影响乳腺癌患者预后的重要因素之一［8-9］。本研究采用 Kaplan-Meier法分析乳腺癌患者生存情况，结果显示4组不同易感基因患者的无病生存率和3年生存率差异有统计学意义（P＜0.05），其中HER-2过表达型组患者预后最差，无病生存率和3年生存率分别为81.0%和85.0%。本研究经单因素分析结果提示，淋巴结转移与否和易感基因分型都是影响乳腺癌患者预后的危险因素。另外，有文献报道乳腺癌患者易感基因为Luminal A型的患者其预后最好，而三阴型和HER-2过表达型患者的预后不佳。本研究对4组不同易感基因患者的资料进行Cox回归分析，结果提示有淋巴结转移的患者预后更差（P＜0.05）；HER-2过表达型患者与其他易感基因型患者相比预后（无病生存率、3年生存率）最差（P＜0.05）。与以往的研究结果［10-12］也是吻合的。

总之，乳腺癌患者的易感基因类型与预后是密切相关的，应该在临床上推广针对乳腺癌患者在分子水平上进行病理组织的基因分型，这将有助于更准确地区分乳腺癌患者的病理特征和临床特征，为临床医生给患者提供有针对性的个体化的诊疗方案以及判断患者预后等提供重要的依据。

［1］ 吴建南，李顺荣，顾然，等.乳腺癌分子分型在新辅助化疗疗效和预后中的预测作用［J］.中山大学学报：医学科学版，2011，32（3）：383-388，420.

［2］ 江颖，刘文帅，黄也清，等.不同分子亚型乳腺癌中PPARγ的表达及临床意义［J］.中国临床医学，2013，20（2）：114-117.

［3］ Goldhirsch A，Wood WC，Coates AS，et al.Strategies for subtypes-dealing with the diversity of breast cancer：highlights of the St.Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011［J］.Ann Oncol，2011，22（8）：1736-1747.

［4］ 梁秀清，周文斌，丁强，等.青年乳腺癌及其分子亚型的临床特征分析［J／CD］.中华乳腺病杂志：电子版，2013 7（1）：7-11.

［5］ 刘鑫，刘启峰，徐晔，等.中国年轻乳腺癌的临床病理特征及预后分析［J］.中华医学杂志，2011，91（26）：1817-1820.

［6］ 成媛，罗文彦，王翀奎，等.树突状细胞在部分乳腺癌中的表达及意义［J］.河北医科大学学报，2013，34（6）：683-685，封3.

［7］ 连臻强，何洁华，王曦，等.乳腺癌不同分子亚型的临床特点和生存分析［J／CD］.中华乳腺病杂志：电子版，2009，3（2）：139-146.

［8］ Morrow M.Personalizing extent of breast cancer surgery according to molecular subtypes［J］.Breast，2013，22（Suppl 2）：S106-109.

［9］ 白晓蓉，杨碎胜，迟婷.合理情绪疗法对乳腺癌患者心理状况影响的临床研究［J］.临床荟萃，2011，26（10）：872-873.

［10］ 周纯武，李二妮.乳腺影像学发展历程及展望［J］.中华放射学杂志，2013，47（Z1）：27-29.

［11］ 须捷平，徐曙光，张云，等.三阴性乳腺癌的临床病理特征和预后影响因素分析［J］.上海交通大学学报：医学版，2011，31（5）：637-641.

［12］ 马燕飞，卢冠铭，陈永诚，等.三阴性乳腺癌和非三阴性乳腺癌临床特征及预后的比较分析［J］.现代诊断与治疗，2014，25（15）：3529-3530.