驻极体氟尿嘧啶凝胶贴剂的制备研究

韦平艳，苑 旺，杨 峰，，崔黎丽，（.福建中医药大学，福建福州350；.第二军医大学药学院，上海00433）

驻极体氟尿嘧啶凝胶贴剂的制备研究

韦平艳1，苑 旺2，杨 峰1，2，崔黎丽1，2（1.福建中医药大学，福建福州350122；2.第二军医大学药学院，上海200433）

目的制备并优化驻极体氟尿嘧啶凝胶贴剂及考察贴剂的相关性质。方法 通过预实验筛选黏合剂和保湿剂，采用正交设计优化处方，用补偿法测量驻极体贴剂的电荷储存稳定性，用透皮扩散仪和HPLC仪研究药物的体外透皮作用。结果贴剂基质的最佳配比为PAAS∶明胶∶PVA∶高岭土∶CMC-Na∶保湿剂＝0.2∶0.7∶0.5∶0.7∶0.2∶12；制备的贴剂具有良好的电荷储存稳定性；驻极体和3%氮酮均能有效地促进药物释放，且两者有协同促渗作用。结论按最佳条件制备了质量优良的驻极体氟尿嘧啶凝胶贴剂，该贴剂对皮肤无刺激性，且该贴剂的药物释放行为优于一般的凝胶贴剂。

驻极体；氟尿嘧啶；凝胶贴剂；透皮吸收

近年来，研究发现氟尿嘧啶对于一些皮肤疾病，如疱疹、瘢痕、扁平疣等有一定的疗效。但其静脉给药时对正常细胞的伤害较大，不良反应多。为了提高药物在皮肤病变部位的浓度，增强药物疗效，减小毒副作用等，已有不少学者制备了该药物的新剂型［1］，但尚未见制备该药物的驻极体凝胶贴剂报道。

驻极体是一类能长期储存空间电荷和（或）偶极电荷的功能电介质材料［2］。其静电效应和微电流能改变皮肤角质层的脂质双层排列方式，形成大量暂时的、可渗透的新孔道［3］，是一种有效的物理促渗因子。本研究将驻极体和凝胶贴剂复合，以期制备出一种高质、安全、有效的新剂型。

1 仪器和材料

1.1仪器 恒温水浴锅（上海科升仪器有限公司）；电热恒温鼓风干燥箱（杭州汇尔仪器设备有限公司）；涂布器（自制）；栅控电晕充电系统（大连理工大学静电与特种电研究所）；SD803表面电位仪（机械电子部上海电动工具厂）；RYJ-6B型药物透皮扩散实验仪（上海黄海药检仪器有限公司）；液相色谱仪（日本岛津公司，LC-2010A）。

1.2试药 氟尿嘧啶（原料药：上海生物工程有限公司）；明胶、高岭土、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇124为化学纯，甘油、1，2-丙二醇为分析纯，以上试剂均购自国药集团化学试剂有限公司；水溶性氮酮（福建寿宁美菲思生物化学品厂，纯度≥99.0%）；蒸馏水（实验室自制）；聚丙烯膜（polypropylene，PP，日本东丽株式会社）。

1.3动物 雄性SD大鼠，体质量（180±10）g（上海第二军医大学实验动物中心提供）。

2 方法与结果

2.1黏合剂的选择 分别以聚丙烯酸钠和明胶及两者组合为黏合剂制备空白黏合剂贴剂，以贴剂的外观性状和黏性为考察指标，筛选最佳的黏合剂。黏合剂类型、贴剂外观及黏性见表1。

表1 黏合剂种类对凝胶贴剂外观和黏性的影响

制备方法［4，5］：取适量的聚丙烯酸钠、明胶，加适量水，在60℃水浴下充分溶胀，作为Ⅰ相；取适量聚乙烯醇，加适量水，在95℃水浴下溶解，再加入适量高岭土作为Ⅱ相；取适量甘油，加入CMC-Na混匀，作为Ⅲ相。将Ⅱ相加至Ⅲ相混匀再加入Ⅰ相，在60℃条件下搅拌数分钟，涂布在4 cm×4 cm的PP膜上，在60℃烘箱中干燥30 m in，冷却。

由表1可知，明胶和聚丙烯酸钠组合为黏合剂时，所得基质的外观和黏性良好。

2.2保湿剂的筛选 分别以甘油、1，2-丙二醇、甘油＋1，2-丙二醇（1∶1）为保湿剂，以明胶＋聚丙烯酸钠为黏合剂，参照2.1的制备方法制备10片凝胶贴剂，在32℃恒温箱中放置7 d，按下式计算累计失水率，选择最佳的保湿剂。结果见表2。

累计失水率＝（m2－m1）／m1×100%式中：m1为贴剂原质量，m2为失水后质量。

表2 3种保湿剂对凝胶贴剂保湿性能的影响

由表2结果可知，以甘油＋1，2丙二醇（1∶1）为保湿剂时，贴剂的累计失水率较低，即贴剂的保湿效果较好。

2.3考察指标

2.3.1 初黏力的测定［6］将一不锈钢球从置于倾斜板上的供试品黏性面滚过，根据供试品黏性面能黏住的最大号钢球，评价初黏力的大小。

2.3.2 持黏力的测定［6］去掉贴剂防黏层，将黏性面粘贴在实验板表面，垂直放置，沿供试品的长度方向悬挂一定质量的砝码，记录供试品在脱落前能承受的最大质量。

2.4配方筛选

2.4.1 正交试验设计 在预实验的基础上，考察明胶、聚丙烯酸钠、保湿剂、CMC-Na对凝胶贴剂质量的影响，按照L9（34）正交表进行试验。因素水平见表3，实验设计及结果见表4。

表3 正交因素水平

2.4.2 统计学处理 考虑到初黏力和持黏力对凝胶贴剂的物理性状同等重要，故两者取相同的权重系数，将上述2项得分相加，计算综合得分，并用SPSS 18.0进行统计分析，结果见表5。

由表4和表5可知，各组分的用量对实验结果均有影响。故再用SPSS中的Duncan法对表中各组分进行两两比较，确定各组分的最佳用量。最后得出空白基质的最佳制备处方为A3B1C3D1，即明胶∶PAAS∶保湿剂∶CMC-Na＝0.7∶0.2∶12∶0.2。

2.5驻极体氟尿嘧啶凝胶贴剂的制备 参照“2.1”项下的制备方法制备空白膏体（空白贴剂）；取适量膏体边搅拌边加入适量氟尿嘧啶溶液，或适量氟尿嘧啶溶液和3%氮酮，混合均匀后，涂布在4 cm× 4 cm的PP膜上，在60℃烘箱中干燥30 min，覆盖防黏层，制备得到凝胶贴剂和含促渗剂的凝胶贴剂。

将双裸面PP薄膜平铺于铝块上实施常温恒压电晕充电，电晕电压±20 kV，栅压分别为－500、－1 000、－1 500 V，驻极时间5 m in，分别制备得－500、－1 000、－1 500 V的驻极体，再将凝胶贴剂和含促渗剂的凝胶贴剂分别与驻极体复合，得到含不同表面电位的负极性驻极体凝胶贴剂和含促渗剂的负极性驻极体凝胶贴剂。

2.6驻极体氟尿嘧啶凝胶贴剂的性质考察

表4 正交方案及结果

表5 正交结果方差分析

2.6.1 黏性考察 测定各贴剂的初黏力和持黏力，结果显示，各贴剂的黏性较好，无明显差别。

2.6.2 安全性评价 参照2010年版《中华人民共和国药典》相关要求对各凝胶贴剂进行刺激性试验，发现用药部位呈正常状态，未出现炎症及红肿现象，观察结果均符合相关要求。

2.6.3 电荷储存稳定性考察 分别在2、4、8、12、24、28 h时用补偿法测量驻极体贴剂的表面电位，根据贴剂的表面电位衰减情况考察贴剂的电荷储存情况。结果表明驻极体氟尿嘧啶凝胶贴剂和含促渗剂的驻极体氟尿嘧啶凝胶贴剂的表面电荷衰减速率接近，详见图1、图2。说明两者都具有良好的电荷储存稳定性，且化学促渗剂对驻极体的电荷储存稳定性没有显著性影响。

图1 驻极体氟尿嘧啶凝胶贴剂的表面电荷衰减情况

2.6.4 体外透皮行为考察 利用透皮扩散仪和HPLC仪，研究不同表面电位的负极性驻极体、3%氮酮、驻极体和3%氮酮联用对贴剂中药物经皮释放行为的影响。

结果表明不同表面电位的负极性驻极体和3%氮酮均能有效地促进药物释放，且两者有协同促渗作用（图3～5）。

图3 不同表面电位的负极性驻极体作用下氟尿嘧啶的透皮量（n＝4）

图5 不同表面电位的负极性驻极体和3%氮酮作用下氟尿嘧啶的透皮量（n＝5）

3 讨论

保湿剂对于基质的黏性起着至关重要的作用，若用量过少，膏体较硬，不易涂布，基质的黏性较小，无法黏附在皮肤上；用量过大时，膏体过稀，基质不易成型，所以保湿剂的用量要适当。

组成基质的物质成分复杂，理化性质千差万别，所以试验中必须要考察各成分的加入顺序，否则会影响基质的黏性和外观。

选用L9（34）正交表时，因为因素排满，没有空白列用于统计试验误差，所以必须通过重复实验来统计实验误差。本试验中我们每个组合方案重复了3次，因此本试验最终需做27次，得到27组数据。

到目前为止，试验考察了驻极体凝胶贴剂的安全性和电荷储存稳定性以及体外透皮情况，结果都比较令人满意，但尚未考察驻极体凝胶贴剂的药动学和药效学行为，这还有待进一步研究。

［1］ 连佳芳，张三奇.5-氟尿嘧啶剂型研究进展［J］.西北药学杂志，2005，20（5）：238-240.

［2］ 夏钟福.驻极体［M］.北京：科学出版社，2001：2-7.

［3］ Jiang J，Dong FJ，Liang YY，et al.Penetration and stability of external electrostatic field of ppelectret through rat skin［J］.IEEE transactions on dielectrics and electrical insulation，2012，19（4）：1137-1142.

［4］ 赵 颖，林亚平.雪上一枝蒿巴布剂的研制［J］.重庆中草药研究，2005，（1）：29-31.

［5］ 奚 炜，胡晋红，朱全刚，等.正交设计法优化巴布剂基质处方［J］.药学服务与研究，2004，4（1）：80-82.

［6］ 国家药典委员会.中华人民共和国药典2010年版一部［S］.北京：中国医药科技出版社，2010：附录74.

The preparation of electret fluorouracil gel patch

WEIPingyan1，YUAN Wang2，YANG Feng1，2，CUI Lili1，2（1.Fujian University of Traditional Chinese Medicine，Fuzhou 350122，China；2.School of Pharmacy，Second M ilitary Medical University，Shanghai200433，China）

ObjectiveTo study and optimize the preparation process and abserve the related properties of electret fluorouracil gel patch.Methodsthe adhesives and moistening agents were screened by prelim inary experiment.The optimal matrix proportion in the blank gel patch was obtained w ith orthogonal design.The charge storage stability of the patch was studied by compensationmethod.The transdermal behaviors of the patch were evaluated bymodified diffusion cellmethod and HPLC.ResultsThe optimalmatrix proportions of PAAS∶gelatin∶PVA∶Kaolin∶CMC-Na∶moistening agents were 0.2∶0.7∶0.5∶0.7∶0.2∶12.The patch had a good charge storage stability.A ll the electrets and 3%azone could enhance the cumulative penetration amount of drug and they had synergistic enhancing effect.ConclusionThe qualified electret fluorouracil gel patch was prepared under the optimal process，which had no skin irritation and the behavior of transdermal delivery was better than that of the traditional gel patch.

electret；fluorouracil；gel patch；transdermal delivery

R944

A

1006-0111（2015）03-0217-04

10.3969／j.issn.1006-0111.2015.03.007

2014-07-03

2015-01-23

［本文编辑］顾文华

国家自然科学基金资助（51477175）

韦平艳，硕士研究生.E-mail：weipingyan1002＠163.com

崔黎丽，本科，教授，硕士生导师.研究方向：物理药剂学.E-mail：cuilili39＠hotmail.com