阿托伐他汀联合曲美他嗪对冠心病NT-proBNP、hs-CRP、Fib及心脏功能的影响

王晓冬，曾波，许春平



论著·临床

阿托伐他汀联合曲美他嗪对冠心病NT-proBNP、hs-CRP、Fib及心脏功能的影响

王晓冬，曾波，许春平

目的 探讨阿托伐他汀联合曲美他嗪对冠心病N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、高敏C-反应蛋白(hs-CRP)、血浆纤维蛋白(Fib)和左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室射血分数(LVEF)、左心室后壁厚度(LVPWd)的影响。方法 冠心病患者156例采用随机数字表法分为观察组和对照组各78例，2组均采取冠心病常规治疗，对照组加用曲美他嗪，观察组加用阿托伐他汀联合曲美他嗪治疗，疗程均为30d。比较2组临床疗效及NT-proBNP、hs-CRP、Fib、LVEDD、LVEF、LVPWd。结果 观察组总有效率为94.87%高于对照组的79.49%(χ2=3.513，P<0.05)；与治疗前比较，2组血NT-proBNP、hs-CRP和Fib含量明显降低(P<0.05)，且观察组低于对照组(t=3.646、4.013、2.856、P<0.05)；治疗后，2组心功能均改善(P<0.05)，且观察组LVEDD、LVPWd明显低于对照组(t=2.653、1.978，P<0.05)，LVEF明显高于对照组(t=2.374，P<0.05)。结论 阿托伐他汀联合曲美他嗪有助于降低血NT-proBNP及Fib含量，增强心脏射血能力，提高治疗效果。

冠心病；阿托伐他汀；曲美他嗪；生化指标；心脏功能

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.04.002

冠心病患者因冠状动脉粥样硬化，使管腔变窄，心肌得不到有效的血氧供应，导致心脏局部组织弥漫性纤维化，心脏左室增厚，左室舒张末期直径变大，影响心脏的正常收缩舒张功能，心脏射血能力下降[1]。大量研究表明，hs-CRP增高是冠心病独立危险因素，而血管性假性血友病因子和血浆纤维蛋白原可促使血小板凝聚，加快血液凝固，并且其含量与左心室功能不全及心力衰竭的发生呈正相关[2]。阿托伐他汀和曲美他嗪均为临床常用的治疗缺血性心肌病药物，现采取随机对照研究的方法，探讨阿托伐他汀联合曲美他嗪对冠心病患者血液生化指标及心脏功能的影响，旨在为临床合理、高效治疗冠心病提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2012年10月—2014年6月本院心内科诊治冠心病患者156例，纳入标准：(1)符合2000年欧洲心脏病学会(ESC)制定的冠心病诊断标准；(2)年龄≥50岁；(3)心功能分级II～III级；(4)左心室射血分数<45%；(5)均签署知情同意书。排除标准：(1)不愿配合研究者；(2)近期曾服用他汀类药物和曲美他嗪治疗者；(3)药物过敏者。采用随机数字表法分为观察组和对照组各78例。对照组男51例，女27例；年龄52～72(53.1±6.1)岁；冠心病病程1～12(6.23±1.57)年；心功能分级：II级49例，III级29例；基础病史：高血压25例，糖尿病22例，高血压并糖尿病10例，吸烟21例，有冠心病家族史7例。观察组男48例，女30例；年龄51～73(53.6±6.3)岁；冠心病病程1.5～13(6.48±1.69)年；心功能分级：II级47例、III级31例；基础病史：高血压28例，糖尿病23例，高血压并糖尿病11例，吸烟24例，有冠心病家族史6例。2组患者性别、年龄、病程及心功能分级、基础病等比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 患者均给予常规方法治疗：包括应用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、β受体拮抗剂、醛固酮拮抗剂、阿司匹林肠溶片等。如患者出现慢性收缩性心力衰竭持续状态、房颤或合并心室率快的重症患者可给予洋地黄，液体潴留明显者应用利尿药。对照组在常规治疗的基础上加用曲美他嗪[施维雅(天津)制药有限公司生产]20mg口服，每天3次。观察组患者加用阿托伐他汀联合曲美他嗪治疗，阿托伐他汀(辉瑞制药有限公司生产)20mg口服，每天1次，曲美他嗪用法同对照组。疗程均为30d。

1.3 观察指标

1.3.1 生化指标： 于入院第2天晨及治疗30d后抽取患者外周静脉血，检测血浆N端脑钠肽前体(NT-proBNP)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)和血浆纤维蛋白原(Fib)含量。NT-proBNP采用化学发光法，试剂盒使用深圳市新产业生物医学工程股份有限公司产品；高敏C反应蛋白检测采用ELISA法，试剂盒由上海博湖生物有限公司提供；血浆纤维蛋白原含量检测采用ELISA法，试剂盒使用美国太平洋凝血制品公司产品。

1.3.2 心脏超声： 治疗前后采用彩色多普勒超声仪测定患者左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室射血分数(LVEF)及左室后壁厚度(LVPWd)。

1.4 疗效标准 根据“心血管药物临床试验评价方法的建议”[3]将冠心病的疗效标准分为：(1)显效：患者症状得到明显控制，治疗期间无心绞痛发作，心电图T波ST段回升达0．15mV以上，从平坦变为直立或T波倒置变浅达50%以上，心功能恢复为I级；(2)有效，治疗期间患者的临床症状有所改善，心绞痛发作频率和程度都较治疗前缓解，心电图有一定改善，ST-T段有所回升，心功能恢复为I～II级；(3)无效，治疗期间患者的临床症状无好转甚至恶化，心绞痛发作频率和程度及心功能都无明显改变。总有效率=显效率+有效率。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 治疗后观察组总有效率94.87%，明显高于对照组79.49%(χ2=3.513，P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 [例(%)]

注：与对照组比较，χ2=3.513，aP<0.05

2.2 血生化指标比较 治疗前，2组患者血NT-proBNP、hs-CRP和Fib比较差异无统计学意义(t=1.468，1.434，1.394，P>0.05)；治疗后2组均明显改善(P<0.05)，且观察组NT-proBNP、hs-CRP和Fib均明显低于对照组(t=3.646、4.013、2.856，P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后血液生化指标变化比较±s)

注：与治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05

2.3 心功能指标比较 治疗前，2组LVEDD、LVEF、LVPWd比较差异无统计学意义(t=1.334、1.434、1.134，P>0.05)；治疗后，2组心功能均明显改善(P<0.05)，观察组LVEDD、LVPWd明显低于对照组，而LVEF明显高于对照组(t=2.653、1.978、2.374，P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后心功能指标比较±s)

注：与治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05

2.4 不良反应 观察组患者在使用阿托伐他汀治疗后，出现肌痛、肌痉挛、疲乏2例，出现黄疸及褐色尿1例，CPK轻度升高1例，未作特殊处理，停药后均自行好转。所有患者均规范完成治疗疗程。

3 讨 论

冠心病患者因冠状动脉痉挛、狭窄导致心脏长期缺血缺氧，心肌出现代偿性肥大增厚，心肌收缩功能异常，影响心脏正常射血能力，可导致心绞痛、心律失常、充血性心力衰竭甚至猝死等[4]。冠心病心肌缺血时，心肌能量代谢发生变化，故心肌缺血也可认为是一种“代谢性疾病”，干预心肌这些不利的代谢变化，可为冠心病治疗提供新的思维对策。曲美他嗪具有较强的抗心绞痛作用，是临床上常用的治疗冠心病、心绞痛及陈旧性心肌梗死的药物。曲美他嗪属于哌嗪类衍生物，是一种新型的心肌细胞代谢调控药，可有效改善心肌代谢，抑制体内自由基生成，抑制脂肪酸的代谢，间接使葡萄糖氧化得到加强，增加葡萄糖代谢，产生更多的高能磷酸键,提高心肌的机械效率。曲美他嗪还具有维持线粒体的正常功能、抑制心肌组织中中性粒细胞浸润等作用，有良好的抗心肌缺血和改善缺血心肌功能的作用，同时具有不影响血流动力学的特性。曲美他嗪能够改善冠心病患者的心肌能量代谢途径，使之倾斜向葡萄糖代谢，更有利于心肌细胞获得较多的ATP，从而改善心功能。当冠心病发作、心肌血氧供应受到限制时，曲美他嗪可保证心肌得到充足的能量来源，缓解心肌缺血缺氧症状，促进心肌细胞代谢，从而维持心肌、心脏的正常功能[5，6]。

Fib由肝脏合成，存在于血浆中，可促进红细胞及血小板聚集，增加血液黏滞度，是反映血凝状态的重要指标，可加速凝血及血栓形成，增加冠心病患者冠状动脉阻塞及痉挛，有研究证实血浆Fib水平与冠心病密切相关，是重要的独立危险因素，并与冠状动脉粥样硬化程度密切相关[7，8]。有研究表明，Fib可以使粥样斑块处纤维帽的稳定性降低，粥样斑块容易破裂[9]。大量研究证实，hs-CRP是炎性反应的急性时相蛋白，在动脉粥样硬化斑块的形成过程中起着重要作用，是机体非特异性炎性反应的一项重要敏感性指标，对了解炎性反应有重要的价值，hs-CRP升高是导致心血管疾病的直接因素，能够在一定程度上反映CHD患者的严重程度[10，11]。阿托伐他汀具有显著的抗炎及降血脂作用，其通过抑制低密度脂蛋白的产生，使冠心病患者血浆中纤维蛋白原含量明显下降，能够有效保护血管，促进心肌缺血再灌注，加快血凝块溶解，可减少冠心病缺血事件的发生[12]。脑钠肽(BNP)是来源于心室的一种反映心功能受损指标，主要是由心室肌细胞分泌，心肌缺血缺氧和心室容量压力改变都会导致心室肌细胞大量合成释放导致BNP水平升高。而血浆NT-proBNP是BNP激素分裂后的无活性末端，是一种心力衰竭的生化标志物，半衰期较BNP长，其水平的降低情况经常用于临床评价心功能受损程度[13～15]。本研究中，观察组冠心病患者血NT-proBNP、hs-CRP和血浆纤维蛋白原含量显著下降，提示二药联合应用可有效减轻血小板的聚集，降低动脉血栓的发生率，减轻心力衰竭程度，从而保护心脏正常功能。

左心室肥厚是充血性心力衰竭患者发生、发展的主要原因，与冠心病病死率之间具有较大的相关性。当患者左心室出现中度肥厚时，冠状动脉血管发生狭窄、痉挛，心肌血氧供应发生障碍，可引起心肌急性梗死；左心室肥厚时，左室腔受到挤压变小，舒张末期直径也相应缩小，左心室无法正常射血，导致射血分数下降，即可引起充血性心力衰竭、猝死等[16]。王震宇等[17]认为左心室心肌肥厚的消退程度可反映瓣膜有效开口面积及心功能改善的程度。目前彩色超声是评价左心室功能应用最广泛的指标。本研究中，观察组LVEDD、LVPWd低于对照组，LVEF高于对照组，提示阿托伐他汀联合曲美他嗪可有效改善冠心病患者心脏功能。

本结果表明，阿托伐他汀联合曲美他嗪有利于改善患者血液生化指标和心脏功能，提高治疗效果。本文研究的局限性在于样本选择数量较少，观察指标较为单一，且缺乏对联合用药可能作用机制的深入分析，有待于今后扩大样本、开展更多的临床与基础研究加以求证。

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Effect of atorvastatin combined with trimetazidine on the levels of NT-proBNP,hs-CRP, Fib and cardiac function in coronary heart disease

WANGXiaodong,ZENGBo,XUChunping.

DepartmentofCardiology,TheFirstPeople’sHospitalofNanning,Guangxi,Nanning530022,China

Objective To investigate the effects of atorvastatin combined with trimetazidine on the levels of N-terminal pro brain natriuretic peptide (NT-proBNP), high sensitive C-reactive protein (hs-CRP), plasma fibrinogen (Fib) and left ventricular end diastolic diameter (LVEDD), left ventricular ejection fraction (LVEF) and left ventricular thickness wall thickness degree (LVPWd) in coronary heart disease.Methods Using random number table method, 156 patients with coronary heart disease were divided into observation group and control group with 78 cases in each group, 2 groups of patients were taken routine treatment, the control group added trimetazidine, observation group were given atorvastatin combined with trimetazidine treatment, treatment lasted for 30 d. Clinical efficacy and NT-proBNP, hs-CRP, Fib, LVEDD, LVEF, LVPWd were compared between the 2 groups.Results The total effective rate of observation group was 94.87%, which was higher than that of the control group of 79.49% (χ2=3.513,P<0.05);comparedwithbeforetreatment, 2groups’NT-proBNP,hs-CRPandFibweresignificantlydecreased(P<0.05),andtheobservationgroupweremoreobviouslythanthatincontrolgroup(t=3.646,t=4.013,t=2.856,P<0.05);aftertreatment, 2groupsofheartfunctionwereimproved(P<0.05),andtheobservationgroup’sLVEDD,LVPWdwassignificantlylowerthanthoseofcontrolgroup(t=2.653,t=1.978,P<0.05),LVEFwassignificantlyhigherthanthecontrolgroup(t=2.374,P<0.05).Conclusion It demonstrated that the atorvastatin combined with trimetazidine can help decrease the NT-proBNP and the content of Fib, improve the cardiac function and treatment effect.

Coronary heart disease; Atorvastatin; Trimetazidine; Biochemical index; Cardiac function

530022 广西南宁市第一人民医院心内科

2015-01-14)