海藻酸钠微球在中晚期原发性肝癌TACE 治疗中的应用

张志国，卢桂龙，宋春青，韩 磊

原发性肝癌 （primary hepatic carcinoma，PHC）作为我国常见的一种恶性肿瘤，大多数患者就诊时已属中晚期，手术切除率低，术后复发率高[1]。 肝动脉化疗栓塞术 （transcatheter hepatic artery chemoembolization，TACE） 通过栓塞肿瘤供血动脉从而使肿瘤缺血坏死，已成为公认的不能手术切除的中晚期原发性肝癌患者的首选治疗方法，可提高患者生存率，延长生存期[2-3]。海藻酸钠微球血管栓塞剂（kelp micro gelation，KMG）是固体栓塞剂，具有可降解性（3～6 个月降解）、组织相容性及良好的血管栓塞作用，不因血管自身张力和部分倒流血液冲击而误栓非靶血管，靶向栓塞定位准确，同时还能克服碘化油流失的弊端[4]。 本研究应用TACE 方法联合KMG 栓塞治疗中晚期原发性肝癌36 例，现将其近期疗效报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2009 年1 月～2013 年2 月我院收治的60 例不宜行手术切除术的中晚期原发性肝癌患者。纳入标准：（1）经影像学（CT 或MRI）证实肝内肿瘤病灶，穿刺活检、临床和AFP 检查确诊为中晚期原发性肝癌；（2）既往未做过TACE；（3）无介入治疗禁忌证；（4）无肝外转移，患者KPS 评分＞60；（5）肝功能Child-Pugh 分级A 级或B 级；（6） 自愿签署知情同意书。 先按患者住院顺序进行编号，然后采用随机数字表法将患者随机分成两组：A 组为KMG组，B 组为对照组，每组30 例。本研究经本院医学伦理学委员会登记批准。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 治疗前对病历资料及影像学（CT 或MRI）检查仔细分析，结合患者合并其他疾病等情况选择合理的化疗药物。采用改良Seldinger 技术穿刺股动脉成功后，行肝动脉、肠系膜上动脉及其他肿瘤供血动脉造影，明确肿瘤部位、大小、数目及供血血管分布情况，插入微导管至靶血管，缓慢注入蒽环类药物 （表阿霉素40～60 mg/m2或吡喃阿霉素30～40 mg/m2）、铂类药物（顺铂30～40 mg/m2、卡铂200～300 mg/m2或奥沙利铂90～120 mg/m2）和羟基喜树碱10～20 mg/m2。

A 组：KMG 组，根据肿瘤大小及血供情况，选择直径100～450 μm 海藻酸钠微球[浙江诺金药业有限公司，国食药监械(准)字2009 第3770407 号]在透视监视下缓慢注入，发现血管完全闭塞或反流时即刻终止。 再次造影证实肿瘤灶无染色，完成栓塞。

B 组：对照组，采用超氧化碘油[法国加柏，批准文号H20110377]10～20 ml/次栓塞肿瘤毛细血管床，必要时加用明胶海绵至靶血管闭塞、肿瘤染色消失。

1.2.2 术后处理 术后给予常规监护， 密切监测术后血常规、肝肾功能等指标。 用托烷司琼5 mg/d止吐，给予保肝治疗，有不良反应及时给予对症治疗。 随访1 年，无失访。

1.3 疗效评定

1.3.1 肿瘤大小 治疗前和术后21～28 d 复查CT或MRI，观察肿瘤大小，以最大断面上两条垂直最大径的乘积表示瘤体大小。

1.3.2 AFP 水平 分别采集治疗前及首次治疗后1 个月患者静脉血3 ml，3000 r/min 离心15 min，分离血清2 ml，-40 ℃保存，采用ADVIA Centaur 全自动化学发光免疫分析仪[拜耳(中国)有限公司]测定血清AFP 含量，试剂为仪器配套试剂。

1.3.3 近期生存率 观察统计治疗后3、6 和12个月两组的生存率。

1.3.4 不良反应 观察记录治疗后两组发热、恶心、呕吐、肝区疼痛、ALT 升高等不良反应。

1.4 统计学方法 采用SPSS18.0 软件对数据进行统计分析，计量资料采用均数±标准差进行描述，比较采用t 检验或非参数检验； 计数资料采用率和构成比等相对数进行描述， 比较采用χ2检验，P ＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基本特征 KMG 组男性17 例，女性13 例；平均年龄（51.3±10.5）岁；平均治疗（3.68±1.21）次。对照组男性15 例， 女性15 例； 平均年龄 （52.2±11.0）岁；平均治疗（3.32±1.09）次。 两组基本特征差异均无统计学意义（P ＞0.05，表1）。

表1 两组基本特征比较

2.2 瘤体大小变化 治疗前两组瘤体差异无统计学意义（P ＞0.05）。而首次治疗1 个月后，KMG 组瘤体小于对照组（P ＜0.05，表2）。

表2 两组治疗前后瘤体大小变化比较()

表2 两组治疗前后瘤体大小变化比较()

注： 与KMG组比较，①P ＜ 0.05

组别 n 治疗前 治疗1 个月 KMG 组 30 73.54±37.35 49.75±29.61 对照组

2.3 血清AFP 值的变化 治疗前两组血清AFP值差异无统计学意义（P ＞0.05）。 首次治疗1 个月后，KMG 组血清AFP 值低于对照组，同时KMG 组治疗前后血清AFP 值的降低幅度大于对照组（均P ＜0.05，表3）。

2.4 近期生存率 KMG 组与对照组之间的3 个月、6 个月生存率差异无统计学意义 （P ＞0.05），而KMG 组1 年生存率高于对照组（P ＜0.05，表4）。

表3 两组治疗前后AFP 值变化比较(μg/L)

2.5 不良反应 两组发热、恶心、呕吐、肝区疼痛、ALT 升高等不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05，表5）。

3 讨论

近年相关研究表明，在原发性肝癌中晚期栓塞治疗中， 肿瘤血管栓塞越完全且持续时间越长，肿瘤坏死越彻底，患者的生存期越长[5-6]。目前临床上常用的碘化油等栓塞剂具有栓塞后碘油化疗药物乳剂容易流失、肿瘤血管容易再通等缺点[7]。

KMG 是一种新型末梢血管栓塞剂，突破了碘化油作为中央型栓塞剂存在低黏度、 易于导管注射、作用时间短、易流失、需多次栓塞的局限，其栓塞能力可达肝末梢小动脉，栓塞后不会产生潜在的侧支血管两端压力差，不易形成继发性侧支循环[8]。

本研究使用KMG 栓塞治疗中晚期原发性肝癌发现， 治疗后KMG 组瘤体大小较治疗前及对照组明显缩小，血清AFP 值较治疗前及对照组亦明显降低， 同时治疗1 年后KMG 组的生存率明显高于对照组， 提示KMG 应用于中晚期原发性肝癌治疗效果较好， 其原因可能是[9-10]：（1）KMG 栓塞更彻底：KMG 是一种固体栓塞剂，其颗粒细小且均匀，能彻底阻断肿瘤血供，栓塞后造影立即显示肿瘤血管完全彻底阻断，肿瘤立即处于缺血状态；（2）KMG 栓塞作用持续时间长：由于完全克服了碘化油因为血流不断冲刷而流失的缺点，栓塞时间持续2～3 个月，在此期间肿瘤完全缺血，不受血流冲刷的影响，栓塞作用持续时间更持久；（3）缓解中低血供病灶：对于中低血供病灶，KMG 更容易将稀少的肿瘤血管给予栓塞阻断血供， 使原本并不丰富的肿瘤缺血坏死，从而使得以往难以治疗的中低血供病灶得以明显缓解。

TACE 术后多数患者会出现栓塞后综合征，主要表现为发热、局部疼痛及伴随恶心、呕吐、腹胀、食欲下降等，严重影响患者术后的生活质量，导致患者情绪低落及对再次栓塞治疗的恐惧[11]。 本研究使用KMG 栓塞治疗出现的不良反应较对照组并无显著增高，同时并未出现较严重的不良反应，表明KMG 应用于中晚期原发性肝癌不良反应可控，安全性可以接受。

综上所述，KMG 应用于中晚期原发性肝癌肝动脉化疗栓塞治疗，效果较好，安全可控，适合在临床上推广应用于中晚期原发性肝癌患者的治疗。

[1] 李明岳, 刘嘉林, 郑锦锋, 等. 原发性肝癌患者手术治疗后生存状况的影响因素分析[J]. 实用癌症杂志, 2014, 29(7)： 802-804.

[2] Choi JW, Park JY, Ahn SH, et al. Efficacy and safety of transarterial chemoembolization in recurrent hepatocellular carcinoma after curative surgical resection [J]. Am J Clin Oncol,2009, 32(6)： 564-569.

[3] Zhong C, Guo RP, Li JQ, et al. A randomized controlled trial of hepatectomy with adjuvant transcatheter arterial chemoembolization versus hepatectomy alone for stage ⅢA hepatocellular carcinoma[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2009, 135(10)： 1437-1445.

[4] 顾其胜, 奚延斐. 海藻酸与临床医学[M]. 上海： 第二军医大学出版社, 2006： 15-21.

[5] Shim JH, Kim KM, Lee YJ, et al. Complete necrosis after transarterial chemoembolization could predict prolonged survival in patients with recurrent intrahepatic hepatocellular carcinoma after curative resectiom [J]. Ann Surg Oncal, 2010,17(3)： 869-877.

[6] 梁斌, 郑传胜, 冯敢生, 等, 经导管动脉栓塞对肝癌血管生成的影响[J]. 世界华人消化杂志, 2009, 17(28)： 2881-2886.

[7] 李保国, 温浩, 郭志. 海藻酸钠微球栓塞治疗术后复发性肝细胞癌40 例[J]. 世界华人消化杂志, 2010, 18(1)： 1504-1508.

[8] Pelletier G, Ducreux M, Gay F, et al. Treatment of unresectable hepatocellular carcinoma with lipiodol chemoembolization： a multicenter randomized trial groupe CHC [J]. J Hepatol, 1998, 29(1)： 129-134.

[9] 孙伟, 周纯武, 李忱瑞. 海藻酸钠微球栓塞剂在肿瘤治疗中的应用现状[J]. 癌症进展杂志, 2009, 7(1)： 52-55.

[10] 史中华. 海藻酸钠微球栓塞肝脏肿瘤的临床应用[J]. 中国肿瘤临床, 2007, 34(1)： 38-40.

[11] 李靖. 海藻酸钠微球+碘化油选择性动脉栓塞治疗原发性肝癌的临床观察[D]. 南宁： 广西医科大学, 2010.