不同程度糖尿病肾病患者胱抑素C水平的变化及临床意义

李永国,曾娇娥,宁尚侠

(荆州市中心医院内分泌科，湖北 荆州 434020)

不同程度糖尿病肾病患者胱抑素C水平的变化及临床意义

李永国※,曾娇娥,宁尚侠

(荆州市中心医院内分泌科，湖北 荆州 434020)

摘要：目的分析并评价不同程度糖尿病肾病患者胱抑素C水平变化及临床意义。方法荆州市中心医院自2012年2月至2013年10月共收治98例2型糖尿病患者，根据尿微量白蛋白(mALB)水平按照国际糖尿病肾病 Mogensen分期标准将全部患者分为3组:正常白蛋白尿组29例(mALB<30 mg/d)； 微量白蛋白尿组33例(mALB 30~300 mg/d))；大量白蛋白尿组 36例(mALB≥300 mg/d)。另选取本院同期体检者32例健康人群作为健康对照组。对各组的血浆胱抑素C、血肌酐定量进行测定，对比分析各组内生肌酐清除率(Ccr)，并对各组尿mALB、胱抑素C、血肌酐及Ccr水平进行相关性分析。结果大量白蛋白尿组、微量白蛋白尿组、正常白蛋白尿组、健康对照组mALB分别为(356.1±45.3)、(68.8±34.0)、(14.3±2.6)、(11.5±3.0) mg；尿胱抑素C分别为(2.42±0.69)、(1.91±0.78)、(1.05±0.17)、(0.88±0.22) mg/L；尿血肌酐分别为(99±32)、(70±18)、(83±16)、(76±18) μmol/L；Ccr分别为(1.9±0.4)、(2.6±0.4)、(2.8±0.6)、(2.7±0.6) mL/s。其中微量白蛋白尿组和大量白蛋白尿组患者血浆胱抑素C与尿mALB水平均明显高于正常白蛋白尿组和健康对照组(P<0.01)，且大量白蛋白尿组尿mALB和胱抑素C水平显著高于微量白蛋白尿组(P<0.01)。胱抑素C与mALB呈显著正相关(r=0.769，P=0.008)，与血肌酐呈显著正相关(r=0.779，P=0.007)。胱抑素C与Ccr呈显著负相关(r=-0.749，P=0.012)，血肌酐与Ccr呈显著负相关(r=-0.668,P=0.021)。结论血浆胱抑素C水平变化可指示2型糖尿病患者的肾功能改变，提倡将其作为糖尿病肾病的参考指标。

关键词：糖尿病肾病； 白蛋白尿； 胱抑素C； 血肌酐； 肌酐清除率

肾小球滤过率被认为是评定肾小球功能的最佳指标。一直以来，对外生基质进行测定，包括51铬乙烯二胺四乙酸、放射性核素标记-二亚乙基三胺五乙酸以及菊粉等的清除率是评定肾小球滤过功能的金标准。然而上述方法的操作过程繁琐，且价格较高，不能在临床上进行常规监测。而血浆胱抑素C是指示肾小球滤过功能的有效内源性指标。本研究旨在探讨血浆胱抑素C在指示不同程度糖尿病肾病患者病情方面的临床意义，最终作为早期临床诊断提供有效标志物。

1资料与方法

1.1一般资料荆州市中心医院自2012年2月至2013年10月共收治98例2型糖尿病患者，均满足1999年世界卫生组织制订的关于2型糖尿病的临床诊断标准[1]。其中男54例、女44例，年龄32~76岁，平均(57.3±14.2)岁，体质指数17.9~29.4 kg/m2，平均(23.4±3.7) kg/m2。患者均无酮症酸中毒症状，病程均在12个月以上，均已采取糖尿病药物或胰岛素治疗。排除标准:①尿路感染、慢性肾炎以及其他肾脏疾病者；②有大剂量糖皮质激素服用史者；③患甲状腺功能亢进(甲亢)或其他内分泌疾病干扰糖代谢功能者；④伴发热或感染等其他急性疾病者；⑤血肌酐水平>178 μmol/L者； ⑥肿瘤患者。将患者的尿白蛋白水平按照国际糖尿病肾病 Mogensen分期标准进行划分[2]，分为3组:正常白蛋白尿组29例，尿微量白蛋白(micro-albuminuria,mALB)<30 mg/d，男15例、女14例，年龄34~74岁，平均(53.6±11.4)岁； 微量白蛋白尿组33例(mALB 30~300 mg/d)，男18例，女15例，年龄32~76岁，平均(54.4±12.0)岁； 大量白蛋白尿组36例(mALB≥300 mg/d)，男21例、女15例，年龄33~74岁，平均(54.3±12.1)岁。另将本院同期体检者32例健康人群作为健康对照组，包括男17例、女15例，年龄30~72岁，平均(52.3±12.2)岁，近期未给予任何药物，且无心、肝、肺、肾等主要脏器疾病史。各组受检者在性别、年龄等方面相比差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。

1.2方法对全部受检者的血浆胱抑素C、血肌酐、尿肌酐及24 h尿mALB定量进行测定，对比分析各组内生肌酐清除率(creatinine clearance rate，Ccr)。根据《全国临床检验操作规程》中的Ccr计算公式[3]:Ccr1=尿肌酐/血肌酐×1 d尿量，再按身高与体质量实施校正：Ccr=Ccr1×1.73/体表面积。体表面积=(身高×0.006+体质量×0.013)-0.152。

2结果

2.1各组mALB、胱抑素C、血肌酐、Ccr水平比较大量白蛋白尿组尿mALB、尿胱抑素C、血肌酐水平显著高于微量白蛋白尿组、正常白蛋白尿组、健康对照组(均P<0.05)，Ccr水平显著低于微量白蛋白尿组、正常白蛋白尿组、健康对照组 (P<0.05)。微量白蛋白尿组患者尿mALB和血浆胱抑素C水平均显著高于正常白蛋白尿组和健康对照组(P<0.05)。正常白蛋白尿组mALB、胱抑素C水平显著高于健康对照组(P<0.05)。微量白蛋白尿组、正常白蛋白尿组、健康对照组血肌酐、Ccr比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1各组受试者mALB、胱抑素C、血肌酐、Ccr水平比较

组别例数mALB(mg)胱抑素C(mg/L)血肌酐(μmol/L)Ccr(mL/s)大量白蛋白尿组36356.1±45.3abc2.42±0.69abc99±32abc1.9±0.4abc微量白蛋白尿组3368.8±34.0ab1.91±0.78ab70±182.6±0.4正常白蛋白尿组2914.3±2.61.05±0.17a83±162.8±0.6健康对照组3211.5±3.00.88±0.2276±182.7±0.6F25.30943.29236.25116.332P0.0000.0000.0000.003

mALB：微量白蛋白；Ccr:内生肌酐清作率；a与健康对照组比较，P<0.05；b与正常白蛋白尿组比较，P<0.05；c与微量白蛋白尿组比较，P<0.05

2.2各组尿mALB、胱抑素C、血肌酐及Ccr水平的相关性分析胱抑素C与mALB呈显著正相关(r=0.769，P=0.008)，与血肌酐呈显著正相关(r=0.779，P=0.007)，与Ccr呈显著负相关(r=-0.749，P=0.012)。血肌酐与Ccr呈显著负相关(r=-0.668，P=0.021)，胱抑素C与Ccr呈显著负相关(r=-0.749,P=0.012)。

3讨论

血浆胱抑素在绝大部分真核细胞内可持续地转录并表达，无组织特异性，在正常情况下，其在机体内以恒定的速度生成，可以自由滤过肾小球基底膜，能被肾近曲小管充分地重吸收，并进一步分解代谢[4-5]。研究显示，性别、年龄、免疫、肿瘤及内分泌等均不影响其组织生成率，即便是在发生炎症时，胱抑素C的产生水平亦不受影响，且肌肉量和急性反应等因素对胱抑素合成无影响[6-7]。文献报道，在评定肾小球滤过功能时，胱抑素C的敏感性明显高于血肌酐和Ccr[8]。糖尿病肾病患者的肾脏变得肥大，肾组织内细胞外基质严重堆积，造成肾小球硬化，肾功能受损。能否确保肾组织内细胞外基质的产生与降解保持平衡，与肾组织内细胞外基质降解酶系及细胞外基质降解酶抑制因子的表达量与活性具有密切的相关性[9]。血浆胱抑素C是组织蛋白酶B的天然抑制剂，组织蛋白酶B是一类可降解细胞外基质的半胱氨酸蛋白酶，因此胱抑素C水平上升，即抑制了组织蛋白酶B降解肾组织内细胞外基质，打破了肾组织内细胞外基质的产生与降解平衡，这表明血浆胱抑素C可间接参与肾组织内细胞外基质的异常堆积过程[10]。

本研究结果显示，微量白蛋白尿组与大量白蛋白尿组患者尿mALB和血浆胱抑素C水平均明显高于正常白蛋白尿组与健康对照组(P<0.01)，且大量白蛋白尿组尿mALB和胱抑素C水平著高于微量白蛋白尿组(P<0.01)。糖尿病肾病患者胱抑素 C水平与mALB之间呈正相关关系，随尿中mALB水平的升高，胱抑素C水平随之逐渐升高。这显示伴随糖尿病患者肾功能损害加剧，血浆胱抑素C水平渐增高，这可能是由于高糖毒性造成蛋白质非酶糖基化生成糖基化产物，这些糖基化产物可增大肾小球基膜支架结构的孔径，进一步提高基膜的通透性，最终使蛋白尿及肾功能损害加剧[11]。本研究结果显示，胱抑素C与Ccr呈显著负相关(r=-0.749，P=0.012)，血肌酐与Ccr呈显著负相关(r=-0.668,P=0.021)，表明检测血浆胱抑素C水平以更早地诊断糖尿病患者的Ccr改变情况。Kanwar等[12]的研究显示，在指示糖尿病肾损害程度方面，血浆胱抑素C较尿mALB更加敏感。本研究结果显示，mALB的排出量易受到体位、血压、蛋白摄入量以及运动等因素所干扰，故而血浆胱抑素C水平指示糖尿病肾损害程度方面的应用价值高于尿mALB。

胱抑素C分子本身携带正电荷，且其分子量比肌酐大，因此胱抑素C可在早期即指示出肾小球滤过能力的改变情况，即使肾小球滤滤过出现轻微下降，胱抑素C水平也可升高，而且比肌酐的变化更为显著，其血浆水平平稳，干扰因素少。总之，可将血浆胱抑素C作为2型糖尿病患者早期肾脏损害的标志物。

参考文献

[1]陆再英,钟南山.内科学[M].7版.北京:人民卫生出版社,2010:778.

[2]Najafian B,Alpers CE,Fogo AB.Pathology of human diabetic nephropathy[J].Contrib Nephrol,2012,170(4):36-47.

[3]叶应妩,王毓三.全国临床检验操作规程[M].2版.南京:东南大学出版社,1997:263-265.

[4]张培，刘志红，谢红浪，等.胱抑素C测定在糖尿病肾病肾功能评价中的应用[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2007,16(6):501-508．

[5]Keevil BG,Kilpatrick ES,Nichols SP,etal.Biological variation of cystatin C:implications for the assessment of glomerular filtration rate[J].Clin Chem,2008,44(7):1535-1539．

[6]刘广勤,陈娆,张欣松.糖尿病血清胱抑素C和尿微量白蛋白的检测分析[J].中国误诊学杂志,2008,8(8):1805-1806.

[8]娄国平,毛达勇,曹锋.2型糖尿病肾病患者血清胱抑素C的检测意义[J].郧阳医学院学报,2008,27(4):31-32.

[9]Premaratne E,Maclsaac RJ,Finch S,etal.Serial measurements of cystatin C are more accurate than creatinine-based methods in detecting declining renal function in type 1 diabetes[J].Diabetes Care,2008,31(5):971-973.

[10]Thrailkill KM,Clay Bunn R,Fowlkes JL.Matrix metalloproteinases:their potential role in the pathogenesis of diabetic nephropathy[J].Endocrine,2009,35(1):1-10.

[11]王素梅,李力,张玮,等.组织蛋白酶B及其组织抑制剂在卵巢恶性肿瘤组织中表达及其意义的研究[J].中华肿瘤防治杂志,2008,15(5):363-366.

[12]Kanwar YS,Wada J,Sun L,etal.Diabetic nephropathy:mechanisms of renal disease progression[J].Exp Biol Med,2012,233(1):4-11.

Study on the Changes of Cystatin C Levels in Patients with Diabetic Nephropathy of Various Degrees and Its Clinical Significance

LIYong-guo,CENGJiao-e,NINGShang-xia.

(DepartmentofEndocrinology,CentralHospitalofJingzhou,Jingzhou434020,China)

Abstract:ObjectiveTo analyze and evaluate the changes of Cystatin C levels in patients with diabetic nephropathy of various degrees and its clinical significance.MethodsA total of 98 patients with type 2 diabetes admitted in Jingzhou Central Hospital from Feb.2012 to Oct.2013 were selected and divided into 3 groups according to their levels of urinary albumin in accordance with international Mogensen staging criteria:normal albuminuria group[29 cases,micro-albuminuria (mALB)<30 mg/d];microalbuminuria group(33 cases,mALB 30-300 mg/d);macroalbuminuria group(36 cases,mALB≥300 mg/d).Another 32 cases of healthy people underwent physical examination in the hospital during the same period were selected as the control group.Plasma cystatin C,serum creatinine(Scr) of all the groups were quantitatively determined,endogenous creatinine clearance rate(Ccr) of all the groups were comparatively analyzed,and the correlation of urine mALB,Cystatin C,serum creatinine and Ccr levels was analyzed.ResultsIn macroalbuminuria group,microalbuminuria group,normal albuminuria group and control group,mALB levels were (356.1±45.3),(68.8±34.0),(14.3±2.6),(11.5±3.0) mg,respectively；urinary cystatin C levels were (2.42±0.69),(1.91±0.78),(1.05±0.17),(0.88±0.22) mg/L,respectively；urine creatinine levels were (99±32),(70±18),(83±16),(76±18) μmol/L respectivley；Ccr levels were (1.9±0.4),(2.6±0.4),(2.8±0.6),(2.7±0.6) mL/s,respectively.The plasma cystatin C and urinary mALB levels in albuminuria group and macroalbuminuria group were significantly higher than the normal albuminuria group and the control group (P<0.01),and urine mALB level and serum cystatin C level in albuminuria group were significantly higher than those in microalbuminuria group(P<0.01).There was a significantly positive correlation between cystatin C and mALB(r=0.769, P=0.008),there was a significantly positive correlation between creatinine and serum creatinine(r=0.779, P=0.007).There was a significantly negative correlation between cystatin C and Ccr (r=-0.749, P=0.012),and there was a significantly negative correlation between serum creatinine and Ccr(r=-0.668, P=0.021).ConclusionThe changes of plasma cystatin C levels can indicate changes of renal function in patients with type 2 diabetes,therefore,it is highly recommended to use plasma cystatin C level as an reference index of diabetic nephropathy.

Key words:Diabetes nephropathy； Urine albumin； Cystatin C； Creatinine； Creatinine clearance rate

收稿日期：2013-12-13修回日期：2014-10-24编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.062

中图分类号：R 587.1

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)10-1888-03