2型糖尿病胰岛素强化治疗后小而密低密度脂蛋白的变化及临床意义

周丽荣，阎劲松※，马　艳，郭昆全，杨　坤

(湖北医药学院附属东风医院 a.内分泌科，b.口腔科，湖北 十堰 442000)

2型糖尿病胰岛素强化治疗后小而密低密度脂蛋白的变化及临床意义

周丽荣a，阎劲松a※，马艳b，郭昆全a，杨坤a

(湖北医药学院附属东风医院 a.内分泌科，b.口腔科，湖北 十堰 442000)

摘要：目的探讨2型糖尿病(T2DM)胰岛素强化治疗后小而密低密度脂蛋白(sd-LDL)的变化及临床意义。方法选择2009年8月至2013年8月湖北医药学院附属东风医院收治的T2DM患者56例，行胰岛素强化治疗，持续皮下胰岛素注射，诺和灵R笔芯，胰岛素总剂量12~56 U/d。分别收集治疗前与治疗2周后患者的空腹血清样本，检测血清LDL-C、sd-LDL、极低密度脂蛋白1(VLDL1)、VLDL2水平，并检测患者治疗前后载脂蛋白和脂蛋白脂酶(LPL)水平。结果治疗后患者空腹血糖和糖化血红蛋白降低；三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白 (apo) A-Ⅰ、apoC-Ⅲ、apoE以及apoB-48均显著降低，LPL和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)显著升高，sd-LDL-C也显著降低，与治疗前相比差异有统计学意义(P<0.01)；治疗2周后患者血清乳糜微粒(CM)-TG、CM-C、VLDL1-TG、VLDL1-C、VLDL1-apoCⅢ、VLDL2-TG、VLDL2-C、VLDL2-apoCⅢ均显著降低(P<0.01)。结论T2DM患者胰岛素强化治疗后能通过增加脂解作用降低TG和sd-LDL水平，从而避免动脉粥样硬化的风险。

关键词：2型糖尿病；胰岛素强化治疗；小而密低密度脂蛋白

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是一种常见疾病，胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)是T2DM发病的机制之一。研究显示[1]，T2DM会直接加速血脂异常，而对T2DM强化血糖控制能延迟微血管病变，因此研究胰岛素如何影响T2DM患者脂质代谢具有重要意义。三酰甘油(triglyceride,TG)、小而密低密度脂蛋白(small dense low-density lipoprotein,sd-LDL)显著升高和高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)降低等血脂异常是IR患者常见的表现，常见于T2DM、肥胖以及代谢综合征患者[2-3]。其中,sd-LDL所引起心血管疾病的危险性显著高于低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)。Younis等[4]也证实，sd-LDL升高可以作为预测心血管事件的指标之一。极低密度脂蛋白1(very low-density lipoprotein 1,VLDL1)是sd-LDL的前体物质，当胰岛素产生了抵抗性后VLDL1优先在肝脏中产生，这也证实了sd-LDL与IR的密切关系。近期亦有报道[5]，高血糖会刺激T2DM产生VLDL1，因此推测控制血糖能抑制VLDL1的分泌，进而减少sd-LDL的产生。为了验证该猜想，本研究对胰岛素强化治疗后T2DM 患者血清VLDL1、sd-LDL 水平进行检测，探讨胰岛素对T2DM血脂的影响，以期为临床治疗提供一些借鉴，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料选择2009年8月至2013年8月湖北医药学院附属东风医院收治的56例T2DM患者作为研究对象，所有患者均符合WHO糖尿病诊断标准[6](1999年)，其中男31例、女25例，年龄31~77岁，平均(49±8)岁；患者均接受胰岛素强化治疗。所有患者曾接受过磺酰脲类药物(格列苯脲>7.5 mg/d)，但糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)>7.5%，且持续3个月以上。排除1型糖尿病患者以及自身免疫性疾病、肿瘤或肝、肾功能异常者。

1.2方法首先详细了解患者病史，并于入院3~5 d后行胰岛素强化治疗：采用胰岛素输注泵(美敦力公司，091031)持续皮下胰岛素注射，胰岛素为诺和灵R笔芯(丹麦诺和诺德公司，300 U/支)。胰岛素初始计量计算按照：0.44×体质量(kg)=24 h总量，基础量和餐前两分别为24 h总量的1/2，餐前量分为3份，于餐前15 min注射，基础量分4段给予；每日胰岛素总剂量12~56 U/d，平均(26±6) U/d。每日注射后分别检测血糖水平，根据血糖水平及时调整胰岛素用量。15例伴有高胆固醇血症患者曾经接受他汀类药物治疗，在胰岛素强化治疗期间继续口服他汀类药物。患者均连续注射胰岛素2周，治疗期间控制饮食和坚持运动治疗，同时不服用相关口服降糖药。

1.3检测指标和方法治疗2周后取患者空腹血清样本，血清sd-LDL水平采用沉淀法检测。乳糜微粒(chylomicrons,CM)、VLDL1、VLDL2采用超速离心法分离脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase,LPL)，采用酶联免疫吸附试验检测；载脂蛋白(apolipoprotein ,apo)B-48、HbA1c采用酶免疫法检测，apoA-Ⅰ、apoB、apoC-Ⅲ、apoE采用免疫比浊法检测；空腹血糖和sd-LDL-C、LDL-C、HDL-C均采用常规生化法检测。

2结果

2.1T2DM患者治疗前后血清各指标水平变化治疗后患者空腹血糖、HbA1c、TG、LDL-C、LDL-C、apoA-Ⅰ、apoC-Ⅲ、apoE以及apoB-48均显著降低，HDL-C、LPL显著升高，sd-LDL-C 也显著降低，与治疗前相比差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1T2DM患者治疗前后血清各指标水平变化

时间空腹血糖(mmol/L)HbA1c(%)TG(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)apoA-Ⅰ(mmol/L)治疗前207±1532.1±3.7159±21144±747±4131±16治疗后127±1026.8±2.9123±19132±551±7119±14t34.1198.4379.30510.4204.3724.584P0.0000.0000.0000.0000.0000.000时间apoB(mmol/L)apoC-Ⅲ(mmol/L)apoE(mmol/L)apoB-48(mmol/L)LPL(mmol/L)sd-LDL-C(mmol/L)治疗前114±58.7±0.64.8±0.76.1±0.832±443±5治疗后113±75.7±0.54.2±0.64.6±0.537±734±3t1.26728.7444.87011.8984.93811.764P0.1040.0000.0000.0000.0000.000

T2DM：2型糖尿病；HbA1c：糖化血红蛋白；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇；apo：载脂蛋白；LPL：脂蛋白脂酶；sd-LDL-C：小而密低密度脂蛋白胆固醇

2.2T2DM患者治疗前后脂蛋白的水平变化治疗后，患者CM-TG、CM-C、VLDL1-TG、VLDL1-C、VLDL1-apoCⅢ、VLDL2-TG、VLDL2-C、VLDL2-apoCⅢ均显著降低(P<0.01)，而VLDL1-apoB、VLDL2-apoB治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2T2DM患者治疗前后脂蛋白的

水平变化

时间CM-TGCM-CVLDL1-TGVLDL1-CVLDL1-apoB治疗前23.3±3.76.4±0.928.4±3.59.4±2.316.4±1.8治疗后15.4±2.15.1±0.721.1±2.78.5±1.616.3±1.7t13.8968.53212.3582.4040.302P0.0000.0000.0000.0090.382时间VLDL1-apoCⅢVLDL2-TGVLDL2-CVLDL2-apoBVLDL2-apoCⅢ治疗前0.7±0.220.1±5.88.5±2.311.3±3.71.1±0.3治疗后0.3±0.116.5±4.87.1±1.410.9±2.10.6±0.1t13.3873.5783.8910.70411.832P0.0000.0000.0000.2420.000

T2DM：2型糖尿病；CM：乳糜微粒；VLDL：极低密度脂蛋白；TG：三酰甘油；C：胆固醇；apoB：载脂蛋白B；apoCⅢ：载脂蛋白CⅢ

3讨论

国外研究表明[7]，肝脏主要产生和分泌VLDL1和VLDL2两种脂蛋白亚型，其中VLDL1对IR影响显著，注射胰岛素后能显著抑制VLDL1的产生，而对VLDL2无明显影响。Al-Shayji[8]研究发现，血糖、胰岛素和非酯化脂肪酸一起参与调节VLDL1-TG产物的变化，提示高血糖本身是导致T2DM生成过量VLDL1的根本原因。Yazdandoust等[9]报道，VLDL1在肝脏中会优先转化为sd-LDL。上述研究均提示，胰岛素强化治疗会选择性抑制VLDL1并阻止其进一步生成sd-LDL。

本研究结果显示，胰岛素强化治疗后VLDL1-TG和VLDL2-TG均显著降低，但是对VLDL1-apoB和VLDL2-apoB无明显影响。同时胰岛素强化治疗显著降低CM-TG，但对apoB等脂蛋白无明显影响，说明胰岛素治疗主要刺激TG的水解而非作用于脂蛋白本身。血清LPL水平显著升高则提示胰岛素会刺激LPL的产生，进而增强血清中分解脂肪的活性。此外，本研究结果还显示，胰岛素治疗后apoC-Ⅲ在VLDL1和VLDL2中均有所降低，由于apoB无明显变化，因此胰岛素治疗可以认为是选择性降低脂蛋白颗粒中apoC-Ⅲ的水平。李元昊等[10]也称，apoC-Ⅲ主要抑制LPL的活性，因此缺乏apoC-Ⅲ的VLDL更容易被LPL所水解。上述证据表明，胰岛素强化治疗会抑制apoC-Ⅲ的生成；换言之，抑制apoC-Ⅲ产生会显著改善IR。董泗芹等[11]在最近研究中提出，如吡格列酮等胰岛素增敏剂会降低T2DM患者体内apoC-Ⅲ的水平，并认为这种变化取决于VLDL的分解代谢是否增加。根据上述研究认为，胰岛素强化治疗会抑制apoC-Ⅲ生成和提高LPL水平促进TG的水解。

血清TG水平与LDL颗粒大小、sd-LDL-C水平密切相关，是影响LDL颗粒大小的主要因素，研究表明[12]，LDL颗粒大小同时受空腹和餐后TG水平的调节，提示CM可能参与了脂质和脂蛋白之间的转换。本研究结果显示，胰岛素强化治疗后LDL颗粒显著增加， sd-LDL-C水平明显降低，而其根本作用与降低血清TG水平有关。血清apoB-48是空腹状态乳糜粒残余物的主要标志物[13]，胰岛素强化治疗后apoB-48水平降低与sd-LDL-C降低密切相关，提示乳糜粒残余物中TG水平增加与生成sd-LDL密切相关。本研究观察到胰岛素强化治疗会显著降低LDL-C水平，但是其具体作用机制尚不完全清楚，分析可能与胰岛素激活LDL脂蛋白受体有关。胰岛素治疗后HDL-C升高和apoA-Ⅰ降低是本研究未设想到的，但是有报道称[14]胰岛素依赖型1糖尿病患者HDL-C和apoA-Ⅰ水平均较高，因此这种现象还需要进行远期观察。

综上所述，T2DM患者胰岛素强化治疗后能通过增加脂解作用降低TG和sd-LDL水平，从而降低动脉粥样硬化的风险。但是由于本研究样本数量相对有限，因此需要进一步扩大样本量以证实本结论。

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Study on Effect of Intensive Insulin Therapy on the Level of Small Dense Low-density Lipoprotein in Patient with Type 2 Diabetes Mellitus and Its Clinical Significance

ZHOULi-ronga,YANJin-songa，MAYanb,GUOKun-quana,YANGKuna.

(a.DepartmentofEndocrinology,b.DepartmentofStomatology,DongfengHospitalAffiliatedtoHubeiMedicalUniversity,Shiyan442000,China)

Abstract:ObjectiveTo explore the effect of intensive insulin therapy on the level of small dense low-density lipoprotein(sd-LDL) for type 2 diabetes mellitus patient.MethodsA total of 56 cases of type 2 diabetes mellitus(T2DM) admitted in Dongfeng Hospital Affiliated to Hubei Medical University from Aug.2009 to Aug.2013 were treated with intensive insulin therapy,which was continuous subcutaneous insulin injection with Novolin R refills,total daily dose of insulin was 12-56 U/d.Fasting serum samples were collected before and 2 weeks after the commencement of insulin therapy,serum levels of LDL-C,sd-LDL,very low-density lipoprotein 1(VLDL1),and VLDL2,as well as apolipoprotein(apo) and lipoprotein lipase were detected.ResultsAfter intensive insulin therapy,fasting blood glucose and glycosylated hemoglobin levels were significanthy decreased;levels of triglyceride(TG),LDL-C,apoA-Ⅰ,apoC-Ⅲ,apoE and apoB-48 were significantly decreased,while LPL levels increased significantly,sd-LDL-C levels decreased significantly,compared with those before treatment,the differences were statistically significant(P<0.01).After 2 weeks of treatment,serum levels of chylomicrons(CM)-TG,CM-C,VLDL1-TG,VLDL1-C,VLDL1-apoCⅢ,VLDL2-TG,VLDL2-C,VLDL2 and apoCⅢ were significantly decreased (P<0.01).ConclusionIntensive insulin therapy can decrease TG and sd-LDL levels by enhancing lipolysis,thereby reducing the risk of atherosclerosis.

Key words:Type 2 diabetes mellitus; Intensive insulin therapy; Small dense low-density lipoprotein

收稿日期：2014-11-10修回日期：2015-03-07编辑：伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.048

中图分类号：R587

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)10-1858-03