来曲唑联合地屈孕酮治疗多囊卵巢综合征不孕的临床研究

杨琳　邵军晖　丁娇

[摘要] 目的 探讨来曲唑联合地屈孕酮治疗多囊卵巢综合征不孕的临床效果。 方法 选择2012年1月～2014年6月来本院就诊的多囊卵巢综合征不孕妇女295例，随机分为3组，观察组101例采用来曲唑联合地屈孕酮治疗，对照组A 96例采用克罗米芬治疗，对照组B 98例采用来曲唑治疗。观察3组的排卵及受孕情况。 结果 观察组及对照组B成熟卵泡发育率、单个成熟卵泡发育率、排卵率、HCG注射日子宫内膜厚度均高于对照组A，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组妊娠率显著高于对照组A及对照组B，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组及对照组B的卵巢过度刺激综合征（OHSS）、黄素化未破裂卵泡综合征（LUFS）发生率均低于对照组A，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 来曲唑联合地屈孕酮对多囊卵巢综合征不孕妇女促排卵治疗安全有效，妊娠率高，值得临床推广应用。

[关键词] 来曲唑；地屈孕酮；多囊卵巢综合征；不孕

[中图分类号] R711.6 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2015）01（b）-0106-04

The clinical effect of letrozole combined with dydrogesterone in treatment of infertility in women with polycystic ovary syndrome

YANG Lin SHAO Jun-hui▲ DING Jiao

Maternal and Child Health Care Hospital of Xinyu City in Jiangxi Province，Xinyu 338025，China

[Abstract] Objectives To explore the clinical effect of letrozole combined with dydrogesterone in the treatment of infertility in women with polycystic ovary syndromen（PCOS）. Methods 295 infertility patients with PCOS treated in our hospital from January 2012 to June 2014 were selected，and were divided into 3 groups randomly，the observation group （101 cases） were taken with letrozole and dydrogesterone，control group A （96 cases） were only taken with clomiphene，control group B （98 cases） were only taken with letrozole.The effect of ovulation induction and clinical pregnancy rate of the 3 groups was compared and analyzed. Results The observation group and control group B had better effect than that of control group A in mature follicle growth rate，a single mature follicle growth rate，ovulation rate and endometrial thickness at HCG injection day （P<0.05）；the clinical pregnancy rate in observation group was higher than that in control group A and control group B （P<0.05）.The incidence of ovarian hyperstimulation syndrome （OHSS） and luteinized unruptured follicle syndrome （LUFS） in observation group and control group B was lower than that in control group A，the difference was significant （P<0.05）. Conclusion Letrozole combined with dydrogesterone has good effect of ovulation induction and clinical pregnancy rate in infertility women with PCOS，and is effective and conducive to the development of endometrium for infertile women with PCOS.

[Key words] Letrozole；Dydrogesterone；Polycystic ovary syndrome；Infertility

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育龄妇女最常见的内分泌及代谢紊乱性疾病之一，也是引起无排卵性不孕的主要原因[1]。在育龄妇女中，PCOS的患病率为5%～10%，占无排卵性不孕的75%[2]。由于排卵功能障碍使PCOS患者受孕率降低，流产率增高。因此促排卵治疗成为PCOS不孕患者治疗的主要手段[3]。目前国内常用的促排卵药物为克罗米芬，但其具有高排卵率、低妊娠率特点[4]。近年来国内外均有报道来曲唑促排卵治疗安全有效。本文分析来曲唑联合地屈孕酮治疗PCOS不孕的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年1月～2014年6月来本院就诊的295例PCOS不孕妇女，参照原卫生部于2011年7月发布并于2011年12月实施的PCOS诊断新标准[5]：月经稀发或闭经或不规则子宫出血是必须具备条件；另外再符合下列两项中的一项：①高雄激素的临床表现或高雄激素血症；②超声表现为PCOS，还必须逐一排除其他引起高雄激素的疾病和引起排卵异常的疾病。将295例患者随机分为3组，观察组101例，平均年龄（26.2±4.3）岁，不孕年限（3.5±1.2）年，体重指数为（25.8±2.5） kg/m2；对照组A 96例，平均年龄（25.8±4.6）岁，不孕年限（3.3±1.5）年，体重指数为（25.6±2.6） kg/m2；对照组B 98例，平均年龄（26.9±3.8）岁，不孕年限（3.2±1.6）年，体重指数为（25.4±2.4） kg/m2；3组患者的年龄、不孕年限、体重指数等资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。入选者均无肝肾功能异常及甲状腺功能异常，输卵管碘油造影及丈夫精液检查均正常。所有患者均签署知情同意书，同意参与本课题研究。

1.2 方法

观察组接受来曲唑联合地屈孕酮治疗123个周期，用法：患者月经第5天开始口服来曲唑（生产单位：江苏恒瑞医药股份有限公司，2.5 mg/片，生产批号14030756）2.5～5.0 mg/d，连服5 d，监测排卵后口服地屈孕酮（生产单位：荷兰Abbott Biologicals B.V.，10 mg/片，生产批号：346425）治疗。对照组A接受治疗122个周期，患者月经第5天开始口服克罗米芬（生产单位：广州泰和药业有限公司，50 mg/片，生产批号：110905， 121002）50～100 mg/d，连服5 d。对照组B接受治疗126个周期，于月经第5天开始口服来曲唑2.5 mg/d，连服5 d，排卵后不服用地屈孕酮。3组于月经第10天开始，均由同一医生行阴道超声监测卵泡发育及子宫内膜厚度，卵泡的大小以两条垂直的卵泡内径表示，子宫内膜厚度取子宫体正中纵切面最厚处测量。当最大卵泡平均直径≥16 mm，且出现尿促黄体生成素（LH）峰值时，肌内注射绒毛膜促性腺激素（HCG）6000～10000 U以诱发排卵，并记录当日成熟卵泡数目及子宫内膜厚度。并指导患者在注射HCG后24～48 h同房，注射HCG 48 h后再行阴道超声监测卵泡是否排出，如已排卵，观察组给予地屈孕酮片10 mg口服，2次/d，连续10 d。3组在排卵后11 d测血清HCG，排卵后30 d阴道超声宫腔内见孕囊及原始心管搏动为临床妊娠。当有卵泡平均直径≥14 mm的卵泡数≥4个时，为避免产生卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS），放弃注射HCG治疗。若肌内注射HCG 48 h后，成熟卵泡仍存在，无排出倾向者，再予HCG注射，48 h卵泡仍未排出者则为黄素化未破裂卵泡综合征（luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS），具体诊断标准[6]：尿黄体生成素阳性或肌内注射HCG 72 h后，卵泡不破裂而持续增大；包膜逐渐增厚，界限模糊，张力降低；囊泡内无回声区逐渐出现细弱光点；直至下次月经来潮前后囊泡才逐渐萎缩消失。

1.3 观察指标

观察各组的卵泡发育情况，成熟卵泡率（成熟卵泡数/周期卵泡数×100%）、排卵率（排卵数/周期成熟卵泡数×100%）、OHSS发生率、LUFS发生率、HCG注射日子宫内膜厚度及妊娠率（妊娠数/周期排卵数×100%）。

1.4 统计学处理

采用SPSS 11.0统计学软件进行数据分析，计量资料用x±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组卵泡发育、排卵情况、妊娠情况及HCG注射日子宫内膜厚度的比较

观察组及对照组B成熟卵泡发育率、单个成熟卵泡发育率、排卵率、HCG注射日子宫内膜厚度明显高于对照组A，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组与对照组B比较，差异无统计学意义（P>0.05）。观察组妊娠率较对照组A及对照组B显著增高，差异有统计学意义（P<0.05）；对照组B妊娠率较对照组A高，但差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

2.2 3组OHSS、LUFS发生率的比较

观察组及对照组B的OHSS、LUFS发生率均低于对照组A，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组与对照组B的OHSS、LUFS发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。

表2 3组OHSS、LUFS发生率的比较[n（%）]

与对照组A比较，*P<0.05

3 讨论

3.1 PCOS不孕患者促排卵治疗前的准备

PCOS是以持续性无排卵、高雄激素和高胰岛素血症及胰岛素抵抗为特征的内分泌异常综合征[7]。大多数患者有高雄激素表现，通过内分泌检查发现血清LH/FSH比值升高和（或）总睾酮水平高[8]，该类患者促排卵治疗前应给予炔雌醇环丙孕酮片治疗3～6个月，减少LH刺激卵巢的卵泡膜细胞产生雄激素，使总睾酮水平及LH/FSH降低，提高排卵率。PCOS另一个主要特征为胰岛素抵抗，表现为肥胖、糖代谢异常，该类患者促排卵治疗前指导患者改善个人生活方式：增加运动、改变饮食等方法，同时服用胰岛素增敏剂二甲双胍500 mg，3次/d，连续服用3～6个月直至怀孕。

3.2 来曲唑与克罗米芬促排卵治疗的效果分析

克罗米芬是目前广泛用于治疗PCOS不孕患者的一线促排卵药物[9]。克罗米芬促排卵作用机制为：其化学结构与天然雌激素结构相似，能与内源性雌激素竞争结合下丘脑的雌激素受体，使下丘脑受体被占据不能识别内生的雌激素，进而解除了雌激素对下丘脑的负反馈作用，下丘脑反应性释放促性腺激素释放激素（GnRH）进入垂体门脉系统，刺激垂体分泌FSH和LH。FSH的升高刺激卵巢卵泡生长并成熟，LH峰的激发诱发排卵[10]。来曲唑为第三代芳香化酶抑制剂，最初用于治疗乳腺癌。自2000年Mitwally等[11]首次应用来曲唑治疗经克罗米芬促排卵失败的病例取得成功以来，国内外多家生殖中心的临床研究也肯定了来曲唑的促排卵疗效。来曲唑促排卵作用机制为降低机体雌激素水平，解除雌激素对下丘脑垂体的负反馈，使垂体促性腺激素分泌增多，诱导卵泡生长发育；同时通过抑制芳香化酶活性，阻碍雄激素向雌激素转化，导致卵巢局部雄激素浓度提高，雄激素通过提高FSH受体的表达或通过胰岛素样生长因子的作用来增强卵泡对FSH的敏感性，促进卵泡发育及排卵[12]。来曲唑半衰期短，通过抑制外周雌激素的产生而起作用，因此对子宫内膜及宫颈黏液影响小[13]。本研究结果显示，来曲唑成熟卵泡发育率、单个成熟卵泡发育率及排卵率均明显高于克罗米芬，说明来曲唑在促排卵治疗方面优于克罗米芬，特别能诱导单个成熟卵泡的发育。来曲唑子宫内膜厚度大于克罗米芬，说明克罗米芬在促排卵治疗的同时，抗雌激素作用也作用于子宫内膜的雌激素受体，抑制了子宫内膜的生长。来曲唑成熟卵泡率及排卵率均高于克罗米芬，但妊娠率没有明显增加，是否为黄体功能不足所致？为此，本研究采用来曲唑联合地屈孕酮进行治疗比较。

3.3 来曲唑促排卵治疗后黄体支持的必要性

排卵后黄体形成，产生大量孕酮，使增生期子宫内膜转化为分泌期子宫内膜，为受精卵着床做准备。PCOS患者促排卵治疗后，导致部分卵泡颗粒细胞丢失，引起孕酮分泌不足；同时因PCOS患者卵巢源性雄激素分泌增高，在外周组织中转化为过多的雌酮，引起雌孕激素比例失调，导致内膜发育与胚胎发育不同步，子宫内膜容受性下降，不利于胚胎植入、生长与发育，导致不孕。地屈孕酮结构最近似天然孕酮，在国外应用于临床近10年，未见致胎儿畸形的报道[14]。其可使子宫内膜从增生期转化为分泌期，从而促使子宫内膜成熟，为胚胎植入做好准备[15]。本研究结果显示，来曲唑联合地屈孕酮治疗PCOS不孕患者妊娠率明显高于单用来曲唑或克罗米芬治疗。因此，B超监测排卵后口服地屈孕酮，改善黄体功能，增加子宫内膜容受性，是妊娠成功的关键。

综上所述，来曲唑联合地屈孕酮对PCOS不孕妇女促排卵治疗安全有效，妊娠率高，值得临床推广应用。

[参考文献]

[1] 陈子江，黄国宁.多囊卵巢综合征与辅助生殖的热点问题讨论[J].现代妇产科进展，2004，13（4）：241-250.

[2] 丰有吉，沈铿.妇产科学[M].2版.北京：人民卫生出版社，2010：256.

[3] 陈雪梅.不同药物预处理多囊卵巢综合征并不孕患者的疗效及副反应分析[J].实用医学杂志，2011，29（15）：2830-2832.

[4] 谭秋慧，郑文玲.来曲唑和克罗米芬用于多囊卵巢综合征促排卵效果的比较[J].现代医院，2014，14（2）：43-45.

[5] 崔琳琳，陈子江.多囊卵巢综合征诊断标准和诊疗指南介绍[J].国际生殖健康/计划生育杂志，2011，30（5）：405-407.

[6] 裴红，姜宏，倪丰.未破裂卵泡黄素化综合征的超声诊断[J].中国超声诊断杂志，2005，6（3）：190.

[7] 中华医学会.临床诊疗指南辅助生殖技术与精子库分册[M].北京：人民卫生出版社，2009：105-107.

[8] 刘霞，郭彩霞.多囊卵巢综合征患者瘦素与载脂蛋白A5的相关性研究[J].辽宁医学院学报，2012，33（5）：419-421.

[9] 王芳.来曲唑与克罗米芬在多囊卵巢综合征患者促排卵治疗中的对比观察[J].临床医学，2014，34（7）：84-86.

[10] 苏小容，李颂勤.克罗米芬治疗不孕症的临床观察[J].吉林医学，2010，31（3）：324-325.

[11] Mitwally MF，Casper RF.Use of an aromatase inhibitor for inducting of ovulation in patients with an inadequate response to clomiphene citrate[J].Fertil Steril，2001，75（2）：305-309.

[12] 叶碧绿，叶练.芳香化酶抑制剂在诱发排卵中的应用[J].生殖医学杂志，2005，41（6）：374-377.

[13] Forman R，Gill S，Moretti M，et al.Fetal safety of letrozole and clomiphene citrate for ovulation induction[J].J Obstet Gynaecol Can，2007，29（8）：668-671.

[14] 李雪梅，赵坤，刘庆芝，等.地屈孕酮治疗先兆流产的临床观察[J].实用医学杂志，2007，23（8）：1245-1246.

[15] 吴艳梅.来曲唑联合黄体酮治疗多囊卵巢综合征不孕及对卵巢功能的影响[J].中国医药导刊，2012，14（1）：73-74.

（收稿日期：2014-09-11 本文编辑：郭静娟）