奥沙利铂联合替吉奥对胃癌患者术后辅助化疗的效果及不良反应的研究

汪质良,崔海忠,潘军武

(枣阳市第一人民医院肿瘤科，湖北 枣阳 441200)



奥沙利铂联合替吉奥对胃癌患者术后辅助化疗的效果及不良反应的研究

汪质良※,崔海忠,潘军武

(枣阳市第一人民医院肿瘤科，湖北 枣阳 441200)

目的 探讨奥沙利铂联合替吉奥对胃癌患者术后辅助化疗效果及不良反应的发生情况。方法 将2009年9月至2011年9月枣阳市第一人民医院收治的60例胃癌术后患者依据随机数字表法分为两组：对照组(28例)给予奥沙利铂(130 mg/m2，静脉滴注，第1日)联合卡培他滨[1650 mg/(m2·d)，口服，第1～14日]方案；观察组(32例)给予奥沙利铂联合替吉奥[80 mg/(m2·d)，口服,第1～14日]方案。比较两组患者的临床疗效、治疗前后免疫功能相关指标水平变化、治疗前后Karnofsky评分、生活质量、3年生存率及不良反应发生情况。结果 ①观察组总缓解率为78.1%，显著高于对照组的60.7%(P<0.05)；②治疗后,两组患者IgG IgM、IgA均高于治疗前，且观察组IgG、IgA高于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.01)；③治疗后两组患者的Karnofsky评分均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.01)；④根据SF-36生活质量评价标准，观察组治疗后生活质量各项评分均显著高于对照组(P<0.05)；⑤观察组1、2、3年生存率均显著高于对照组(P<0.01)。⑥两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 与奥沙利铂联合替吉奥方案相比，奥沙利铂联合替吉奥治疗胃癌患者疗效更显著，且不良反应均可耐受。

胃癌；奥沙利铂；替吉奥；卡培他滨；不良反应；Karnofsky评分

绝大多数胃癌患者确诊时已经处于中、晚期，手术根治的机会渺茫[1]。全身化疗就成为这类患者最重要的治疗方法，顺铂、阿霉素以及增效剂氟尿嘧啶是临床较常用且有效的化疗药物，但这些化疗药物所产生的不良反应发生率较高，对老年患者尤为不利，患者耐受性差[2]。近年来，随着奥沙利铂、替吉奥及卡培他滨等新药在临床中的应用研究，为此类胃癌患者的临床治疗带来了新思路、新希望。本研究主要观察分析奥沙利铂联合替吉奥方案治疗胃癌患者的临床疗效及不良反应发生情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2009年9月至2011年9月枣阳市第一人民医院收治的胃癌术后患者60例，男44例、女16例，年龄40～75岁。依据随机数字表法分为对照组(28例)和观察组(32例)。对照组中男21例、女7例，年龄41～75岁，平均(58±7)岁；观察组中男23例、女9例，年龄41～76岁，平均(55±6)岁。两组患者的性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者均知情同意，并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 观察组：替吉奥(山东新时代药业有限公司生产，批号：20101207)80 mg/(m2·d)，共分两次口服，第1～14日；奥沙利铂(南京制药厂有限公司生产，批号：20110206)130 mg/m2，静脉滴注，第1日。对照组：卡培他滨(上海罗氏制药有限公司生产，批号：20100503)1650 mg/(m2·d)口服，第1～14日；奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注，第1日。两组治疗疗程均为3周，至少治疗2个周期后进行疗效评价。

1.3 观察指标 比较两组临床疗效、治疗前后免疫功能相关指标水平变化、治疗前后Karnofsky评分、生活质量、3年生存率及不良反应发生情况。

1.4 评价标准

1.4.1 疗效评价标准 新辅助化疗后的临床疗效判定，主要依据2000年美国与加拿大国立癌症研究所、欧洲癌症研究与治疗组织(共同提出的“实体瘤疗效反应评价标准”。①完全缓解：CT显示肿瘤完全消失或消退；②部分缓解：可测得的肿瘤直径缩小50%以上，未出现显著的扭曲或者溃疡等；③稳定：可测得肿瘤直径缩小25%～50%，溃疡程度减少，且管腔的宽度有所增大；④无效：肿瘤直径缩小程度<25%。总缓解率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%[3-5]。

1.4.2 Karnofsky评分标准 主要包括如下评价内容[6]：①100分属于正常状态，且未见任何病症的出现；②90分可以下床进行正常的活动，具有轻微的病症；③80分可以下地正常活动，但略感吃力；④60～70分为生活上可自理，但是疾病影响了患者的正常生活与工作；⑤50分：需经常进行帮扶或必要的护理等。

1.4.3 生活质量评价 主要根据SF-36生活质量评价量表对患者术后生活质量进行评价[7]。

采用Kaplan-Meir法计算，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组胃癌患者一般情况比较 两组患者肿瘤部位和术后病理分期比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组胃癌患者一般情况比较 (例)

对照组：给予奥沙利铂联合卡培他滨方案；观察组：给予奥沙利铂联合替吉奥方案

2.2 两组胃癌患者临床疗效比较 观察组总缓解率显著高于对照组(χ2=4.399，P<0.05)，观察组临床疗效优于对照组，差异有统计学意义(u=4.370，P<0.05),见表2。

表2 两组胃癌患者临床疗效比较 [例(%)]

对照组：给予奥沙利铂联合卡培他滨方案；观察组：给予奥沙利铂联合替吉奥方案；a与对照组比较，P<0.05

2.3 两组胃癌患者治疗前后免疫功能指标变化 治疗前，两组患者IgG、IgM、IgA水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后,两组患者IgG IgM、IgA均高于治疗前(均P<0.01)，且观察组IgG、IgA高于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.01)，治疗后两组IgM差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

2.4 两组胃癌患者治疗前后Karnofsky评分比较 两组治疗前和治疗后Karnofsky评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组患者的Karnofsky评分均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.01)，见表4。

组别例数IgG治疗前治疗后tPIgM治疗前治疗后tPIgA治疗前治疗后tP对照组285.23±1.095.88±1.302.865<0.010.38±0.110.45±0.093.671<0.011.11±0.131.53±0.343.891<0.01观察组324.99±1.007.73±1.459.348<0.010.40±0.170.47±0.113.591<0.010.99±0.251.96±0.607.932<0.01t0.5686.1090.5420.8230.1914.436P>0.05<0.01>0.05>0.05>0.05<0.01

对照组：给予奥沙利铂联合卡培他滨方案；观察组：给予奥沙利铂联合替吉奥方案

表4 两组胃癌患者治疗前后Karnofsky评分比较分)

对照组：给予奥沙利铂联合卡培他滨方案；观察组：给予奥沙利铂联合替吉奥方案

2.5 两组胃癌患者治疗后生活质量比较 观察组治疗后各项生活质量评分均显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表5。

表5 两组胃癌患者治疗后生活质量评分比较分)

对照组：给予奥沙利铂联合卡培他滨方案；观察组：给予奥沙利铂联合替吉奥方案

2.6 两组胃癌患者患者3年生存率比较 观察组1、2、3年生存率显著高于对照组(χ2=18.372，P<0.01)，见图1。

2.7 两组胃癌患者患者不良反应发生率比较 两组均出现血小板减少、白细胞减少、血红蛋白下降、消化道反应、肾衰竭、肝功能损伤等不良反应，观察组不良反应发生率为31.2%，对照组为32.1%，差异无统计学意义(χ2=1.407，P>0.05)，且两组患者均可耐受。见表6。

3 讨 论

目前手术仍然是治疗临床恶性肿瘤的主要手段。但晚期恶性肿瘤手术治疗的适应证狭窄，勉强手术的治愈率较低，且复发率较高。临床研究资料显示，进展期胃癌患者5年生存率仅为20%左右[8]。随着医疗技术及医疗仪器的发展，临床出现了很多可以提升恶性肿瘤治疗疗效的药物及仪器。在数字减影血管造影仪引导下对肿瘤血管进行造影，明确其位置，再通过导管将化疗药物导入肿瘤供血管中进行动脉栓塞，对患者进行治疗，取得了较好的临床疗效[9-10]。

图1 两组胃癌患者3年生存率比较

表6 两组胃癌患者不良反应发生率比较[例(%)]

对照组：给予奥沙利铂联合卡培他滨方案；观察组：给予奥沙利铂联合替吉奥方案

一项Meta分析显示[11]，胃癌术后采用含氟尿嘧啶方案辅助化疗有益于生存。替吉奥单药在晚期胃癌的有效率为31%～49%。ACTS-GC研究结果使替吉奥单药辅助化疗成为日本Ⅱ期和Ⅲ期胃癌患者D2切除术后的标准治疗[12]。韩国的一项CLASSIC研究结果显示，D2切除术后的Ⅱ期和Ⅲ期胃癌患者接受奥沙利铂联合卡培他滨辅助化疗可以延长3年无复发生存率，且耐受性良好[13]。奥沙利铂联合替吉奥治疗胃癌晚期的疗效多有报道，但奥沙利铂联合替吉奥用于胃癌术后的研究较少见。

替吉奥属于第三代氟尿嘧啶衍生物抗癌剂，主要包括3种成分：替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西，上述3种成分主要按照摩尔比为1∶0.4∶1配比而成，其中替加氟为氟尿嘧啶的前体药物，在肝脏经细胞色素P450系统的作用下生成氟尿嘧啶，具有非常理想的生物利用度，半衰期长达12 h。吉美嘧啶可以对二氢嘧啶脱氢酶产生抑制性作用，从而使氟尿嘧啶不被降解，使替吉奥代谢之后在血液中产生氟尿嘧啶的持续时间显著延长，从而获得了与氟尿嘧啶持续静脉输注类似的临床效果；奥替拉西给药后，其在胃肠组织中具有较高的分布水平，可抑制乳清酸糖转移酶，从而阻断氟尿嘧啶发生磷酸化反应，而氟尿嘧啶的磷酸化产物是引起胃肠道不良反应的一个非常重要的因素。国外研究结果显示[12]，51例晚期胃癌患者中，每日给予替吉奥80 mg/m2，每日2次，连续给药4周，结果发现完全缓解11例，部分缓解14例，临床总有效率为49.0%，不良反应发生率为78.0%，具体包括白细胞数减少、血细胞数减少、腹泻、皮疹、蛋白尿等。周一等[11]研究表明,胃肠道肿瘤的联合化疗中，选择剂量为50～70 mg/m2替吉奥进行化疗时，不良反应发生率较低，且患者耐受性较理想，疗效与80 mg/m2相当。卡培他滨是新一代的口服氨甲酸氟化嘧啶，由小肠黏膜完全吸收，在肝脏及肿瘤内通过羧酸酯酶与胞苷脱氨酶作用产生脱氧氟胞苷及脱氧氟尿苷中间产物，最后在瘤体内胸苷磷酸化酶作用下转化为氟尿嘧啶。本研究结果显示，观察组临床缓解率显著优于对照组，且患者生存率显著高于对照组。两组治疗过程中不良反应的发生率比较差异无统计学意义，且两组患者对不良反应均可耐受。

综上所述，与奥沙利铂联合替吉奥方案相比，奥沙利铂联合替吉奥治疗胃癌患者疗效更显著，且不良反应均可耐受。

[1] 王婕敏,林三仁.胃癌研究及诊治新进展[J].胃肠病学和肝病学杂志，2012,21(1)：3-5.

[2] 任冬青，高峰，黄祥忠，等.动脉介入化疗联合替吉奥治疗进展期胃癌的对照研究[J].介入放射学杂志，2012,21(10)：854-857.

[3] 宗登伟，郭晨阳，黎海亮，等．肝动脉化疗栓塞加灌注治疗胃癌肝转移疗效评价[J]．河北医药，2011，33：2301-2303．

[4] 钟琼，肖震宇，吴仁瑞，等.进展期胃癌术后调强放疗加同期口服替吉奥胶囊化疗的临床疗效[J].世界华人消化杂志，2011,19(36)：3700-3704.

[5] 甄亚男，徐忠法，孙燕来，等．应用DOF方案行新辅助化疗治疗进展期胃癌的临床研究[J]．中国肿瘤临床，2011，38(10)：564-567.

[6] Hong YS,Lee JL,Park JH,etal.Phase Ⅰ study of preoperative chemoradiation with S-1 and oxaliplatin in patients with locally advanced resectable rectal cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,79(3):684-689.

[7] 张晓飞，杨康，苏先旭.奥沙利铂联合替吉奥在胃癌术后辅助化疗中的研究[J].重庆医学，2013，42(26)：3107-3109.

[8] Lee J，Ryu M，Chang H，etal．Phase Ⅰ/Ⅱ and phannacokinetic study of combination chemotherapy with S-1 and oxaliplatin in patients with advanced gastric cancer[J]．J Clin Oncol，2008，26 Suppl：4557．

[9] 陈娟，李东石，余英豪，等．Her-2蛋白在胃癌中的表达及其临床意义[J].世界华人消化杂志，2010,18(15)：1375.

[10] 张艳玲，吕慧芳，韩黎丽，等.多西他赛联合奥沙利铂及替吉奥行进展期胃癌新辅助化疗临床观察[J].肿瘤基础与临床，2013,26(2)：104-106.

[11] 周一，黄镜，杨林，等.奥沙利铂联合替吉奥在胃癌术后辅助化疗中的安全性分析[J].中华肿瘤杂志，2012,34(11)：860-862.

[12] Kim H，Eun JW，Lee H，etal．Gene expression changes in patient-malched gastric normal mucosa，adenomas，and carcinomas[J]．Exp Mol Pathol，201l，90(2)：201-209．

[13] 陈育苗.奥沙利铂、伊立替康联合5-氟尿嘧啶、亚叶酸治疗转移或复发胃癌的临床疗效及不良反应观察[J].胃肠病学和肝病学杂志，2013,22(9)：869-871.

Study on the Effect and Occurrence of Adverse Reactions in Postoperative Auxiliary Chemotherapy for Patients with Gastric Cancer Using Oxaliplatin Combined with S-1

WANGZhi-liang,CUIHai-zhong,PANJun-wu.

(DepartmentofOncology,ZaoyangFirstPeople′sHospital,Zaoyang441200,China)

Objective To investigate the effect and occurrence of adverse reactions of postoperative auxiliary chemotherapy using oxaliplatin combined with S-1 for patients with gastric cancer.Methods A total of 60 patients after gastric cancer operation admitted in Zaoyang First People′s Hospital from Sep.2009 to Sep.2011 were randomly divided into control group 28 cases and observation group 32 cases.Patients in the control group were given oxaliplatin(130 mg/m2, iv.,d1) combined with capecitabine[1650 mg/(m2·d),oral,d1-14],and patients in the observation group were given oxaliplatin(130 mg/m2，iv，d1) combined with S-1[80 mg/(m2·d)，oral,d1-14].The clinical efficacy,changes of immune function related indexes before and after treatment,Karnofsky scores before and after treatment,quality of life,3-year survival rate and incidence of adverse reactions of the two groups were compared.Results ①The total response rate of the observation group was 78.1%,which was significantly higher than the control group(60.71%)(P<0.05).②After treatment,levels of IgG,IgM,IgA in both groups were higher than those before treatment,and levels of IgG,IgA of the observation group were higher than those of the control group,the differences were statistically significant(P<0.01);③After treatment,Karnofsky scores of both groups were lower than those before treatment,the differences were statistically significant (P<0.01);④According to the SF-36 evaluation criteria of quality of life,quality of life scores in the observation group after treatment were significantly higher than those in the control group(P<0.05);⑤1,2,3-year survival rates of the observation group were significantly higher than those of the control group (P<0.01).⑥The incidence of adverse reactions of two groups was no statistically significant (P>0.05).Conclusion Compared with oxaliplatin combined with capecitabine,oxaliplatin combined with S-1 has more significant effect on gastric cancer,with tolerable adverse reactions.

Gastric cancer; Oxaliplatin; S-1; Capecitabine; Adverse reaction; Karnofsky score

R735

A

1006-2084(2015)12-2281-03

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.066

2014-12-01

2015-03-27 编辑：伊姗