2014年全球热门药物靶点分析——IL-6靶标药物

刘丽丽，毛艳艳，高柳滨（中科院上海药物研究所信息中心情报研究部，上海　201203）



2014年全球热门药物靶点分析——IL-6靶标药物

刘丽丽，毛艳艳，高柳滨*
（中科院上海药物研究所信息中心情报研究部，上海201203）

[摘要]IL-6是一种多效性前炎症细胞因子，具有多种生物学活性，包括介导炎症反应、免疫反应等。随着对IL-6及其受体信号通路研究的不断深入，IL-6现已成为一个有效的治疗靶点，在炎症及自身免疫性疾病的治疗过程中发挥重要作用。采用文献调研、数据库检索、数据统计与分析等定性定量情报学研究方法，从研发阶段、适应证、临床及上市药物等方面对全球IL-6靶标药物的研发情况进行分析，旨在为我国免疫药物的研发提供参考。

[关键词]白细胞介素-6；细胞因子；炎症；自身免疫性疾病；靶点；药物研发

接受日期：2015-10-12

研究方向：药物情报研究；

Tel：021-50806600-1218；E-mail: lbgao@simm.ac.cn

Analysis of Global Hot Drug Targets in 2014 ——IL-6-targeted Drugs

LIU Lili, MAO Yanyan, GAO Liubin
(Intelligence Research Department, Information Center, Shanghai Institute of Materia Medica Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China)

[Abstract] Interleukin-6 (IL-6) is a multifunctional pro-inflammatory cytokine with a variety of biological activities, including regulatory effects on inflammation and immune response. With more and more researches conducted on IL-6 and its receptor signaling pathway, IL-6 has become an effective therapeutic target forinflammation and autoimmune diseases. In this paper, qualitative and quantitative intelligence research methods such as literature investigation, database retrieval , as well as statistics and data analysis have been used to analyze the global research and development of drugs targeting IL-6, including development stage, indications, clinical data and marketed drugs, so as to provide reference for R&D of immune modulating drugs in China.

[Key words] IL-6; cytokine; inflammation; autoimmune disease; drug target; drug research and development

白细胞介素（interleukin，IL）是由多种细胞产生并作用于多种细胞的具有重要调节作用的一类细胞因子[1]。目前至少发现了38个白细胞介素成员，其分子结构和生物学功能也已基本明确，与血细胞生长因子相互协调作用，共同完成造血和免疫调节功能。白细胞介素在传递信息，激活与调节免疫细胞，介导T、B细胞活化、增殖与分化及在炎症反应中均起重要作用[2]。

IL-6属于白细胞介素家族的一种，1985年由Kishimoto等从人T细胞中首先获得IL-6 cDNA克隆，人粪IL-6基因位于第7号染色体。IL-6与白血病抑制因子、睫状神经营养因子、抑瘤素M、心肌营养素-1 和IL-11等同属造血相关细胞因子亚家族，由多种细胞分泌，包括抗原递呈细胞（如巨噬细胞、树突细胞）、B 细胞、T 细胞、非造血细胞（如上皮细胞、内皮细胞、星形细胞、成纤维细胞等）、成骨细胞、系膜细胞、肿瘤细胞等[3-4]。

IL-6是具有多种生物学功能的细胞因子，在机体内发挥非常重要的生理作用， IL-6分泌失调与多种疾病的病理生理过程密切相关。近年来研究发现，IL-6 在许多炎症性疾病如类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、克罗恩病（Crohn's disease）等中高度表达，成骨细胞产生的IL-6能刺激破骨细胞的形成，并与多种细胞因子相联系参与炎症和发热反应，导致炎性疾病如类风湿性关节炎和强直性脊柱炎的发生。此外，IL-6在一些脑神经性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、脑创伤、中风和脑膜炎等中高度表达；在代谢性疾病如肥胖症和2型糖尿病中也存在表达水平异常；IL-6还能激活多发性骨髓瘤细胞c-myc基因的转录，因此也是多发性骨髓瘤的重要治疗靶标。以下结合Thomson Reuters数据库（截至2014-12-18）资源，对IL-6相关药物研发阶段、适应证、研发机构、临床在研和上市药物等研发进展进行分析，旨在为这一靶点及相关药物的深入开发提供参考。

1　研发阶段

据Thomson Reuters Integrity统计（截至2014-12-18），目前IL-6相关药物共有411个，多数处于生物活性检测阶段（约275个）；处于临床前研究阶段的有109个，处于临床研究阶段的有18个，处于注册阶段的有1个；上市药物5个，研究停滞药物2个，撤市药物1个（见图1）。

2007年，赛诺菲公司的减肥药Rimonabant（商品名Acomplia）因引起精神疾病等安全性问题在上市一年后撤市，该药的作用机制为CB1大麻素类受体拮抗剂、IL-6生成抑制剂。2007年，罗氏公司的口服抗类风湿性关节炎药物Pamapimod由于在Ⅱ期临床并未达到预期效果而被迫中止，该药的作用机制为p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂、IL-6和TNF-α生成抑制剂。2012年，药明康德与阿斯利康旗下全球生物制药分公司MedImmune在中国成立合资企业，共同推进抗IL-6 药物MEDI-5117（用于治疗自身免疫性疾病及炎症性疾病的新型生物制剂）的研究，遗憾的是由于安全性和有效性的原因，该研究目前处于停滞状态。

图1　IL-6相关药物在各研发阶段的分布Figure 1　Drugs targeting IL-6 in various development stages

2　适应证

IL-6抑制剂参与人体多细胞、多器官的调节，应用于人类神经性、肿瘤、自身免疫等多种疾病领域。从目前处于临床前至上市阶段的129个药物的适应证分布（见图2）可见，以IL-6为靶点的药物作用于身体各个系统，发挥广泛的治疗作用，其主要适应证是肌肉和结缔组织疾病、癌症等，其他还包括对呼吸系统、神经系统、自身免疫、皮肤、眼、胃肠道、心血管等系统紊乱所致疾病的药物治疗。

图2　处于研发活跃状态的IL-6相关药物适应证分布Figure　2　Indications of drugs targeting IL-6　in active development

3　研发公司（机构）

从研发公司（机构）来看，各大公司及研发机构均有IL-6抑制剂处于活跃研究阶段，且分布较均衡，显示了对IL-6抑制剂研发的广泛热度（见图3）。对于IL-6靶标领域，强生公司处于领先地位，其用于进展型软组织肉瘤的二线治疗药物曲贝替定（Trabectedin）于2007年获得美国FDA和EMA批准上市，且获得孤儿药认定，该药是与PharmaMar公司合作研发，为IL-6生成抑制剂，具有DNA损伤作用，主要用于晚期软组织肉瘤患者的治疗；2014年，强生公司用于治疗巨大淋巴结增生症（multicentric Castleman's disease，MCD）的单抗药siltuximab也获得了美国FDA和EMA的批准。目前，强生公司正与英国葛兰素史克制药（GSK）公司联合开展主要用于中至重度活动期类风湿性关节炎治疗药物sirukumab（也称CNTO136）的Ⅲ期临床试验，计划将于2016年完成临床试验。

图3　IL-6相关药物研发公司（机构）分布Figure　3　Companies(institutes) involved in the R&D of drugs targeting IL-6

值得一提的是，有较多中国的研发机构也开展了有关IL-6靶点领域研究，包括温州医学院、南京理工大学、上海药物研究所、温州广成生物制药、三峡大学等，虽然均处于临床前研究阶段，但在一定程度上也反映了国内对IL-6类相关药物的关注热度。

4　临床在研及上市药物

目前上市的IL-6抑制剂类药物有5个（见表1），主要用于肿瘤、免疫系统及皮肤炎症等疾病治疗。2005年第1种注射用IL-6受体特异性人源化单克隆抗体tocilizumab（又名Actemra或RoActemra，由Chugai和罗氏联合开发）在日本上市，最初用于Castleman's病的治疗。临床试验结果表明，对于一种或多种肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂疗效不佳或耐受的中度至严重类风湿性关节炎患者，tocilizumab的有效性和安全性均良好，基于此，该药又在日本和欧洲被批准用于类风湿性关节炎的治疗。

表1　上市IL-6相关药物实例Table 1　Launched drugs targeting IL-6

目前IL-6抑制剂是免疫调节药物研究领域中的热点研究方向之一，各大制药公司研发管线上均有该类产品在研，其中处于临床研究阶段的药物有18个、处于注册阶段的药物1个，一些处于研发活跃状态的IL-6相关药物详见表2。

表2　临床在研的IL-6相关药物实例Table　2　Drugs targeting IL-6 in clinical development

5　小结

IL-6作为免疫性疾病如类风湿性关节炎的治疗靶点的证实，推动了第二代IL-6抑制剂以及仿制药的研发。IL-6参与炎症性疾病的发生、发展和预后。对于IL-6的表达可在其受体水平上调节，随着对IL-6信号转导系统研究的日益深入，以IL-6及其受体IL-6R、gp130和sIL-6R等为靶点的药物筛选和药物设计将为炎症等疾病的治疗开辟新的途径。

理论上，IL-6的表达水平在个体间均不相同，而IL-6受体个体间几乎无差异，故以IL-6受体为靶点开发相关治疗药物可能相对更容易。但阻断配体比阻断IL-6受体更为直接，因此很难判断哪种策略更佳。基于两种策略开发的IL-6相关新药的疗效是否有所不同，还有待临床试验的进一步验证。

[参 考 文 献]

[1]佚名.细胞因子的种类[EB/OL]. (2009-09-11)[2012-10-13]. http://www.med66.com/new/37a176a2009/2009911zhangx143558.shtml.

[2]袁仙丽, 李明才, 李燕, 等. 白细胞介素-38及其相关细胞因子在炎症中的作用[J]. 中国细胞生物学学报, 2013, 35(8): 1232-1237.

[3]苗平, 陆梅生, 张冬青. IL-6/IL-6 受体与类风湿关节炎关联性研究新进展[J].免疫学杂志, 2011, 27(4): 355-360.

[4]林丽艳, 张慧云, 何韶衡. IL-6及其受体与炎症性疾病关系的新进展[J].中国热带医学, 2008, 8(4): 680-682.

·世界上市新药·

WORLD NEW DRUG APPROVALS

*通讯作者：高柳滨，研究馆员；

[中图分类号]R392.11

[文献标志码]A

[文章编号]1001-5094（2015）11-0870-04