遗传算法在混料均匀设计中的优化应用*

张雪雷周建淞，2李雪原任 雯赵 磊仇丽霞△

遗传算法在混料均匀设计中的优化应用*

张雪雷1周建淞1，2李雪原1任 雯1赵 磊1仇丽霞1△

目的研究混料均匀设计方法的原理及应用条件，探索遗传算法对混料均匀设计最优配方、配比的优化效果，为医药学混料均匀设计的优化问题提供科学、合理的方法。方法引用文献中实验设计数据进行分析，以对乙酰氨基酚口腔崩解片为模型药物，对其处方中的填充剂和崩解剂配比进行优化。在混料条件和其他附加条件的共同约束下，构建Scheffe多项式混料均匀设计模型，采用遗传算法进行约束条件下的单目标寻优，并与传统寻优方法进行比较。结果用遗传算法求得实例中对乙酰氨基酚口腔崩解片硬度平均水平为91．180，高于原文献中预测硬度87．3，提高了4．4%；遗传算法搜索到的各组分解的目标值也均大于任何一次试验的硬度值。若选择第13次搜索结果作为最优配方条件，其口腔崩解片硬度93．174，对应的处方配比为：乳糖占30．1%、微晶纤维素60．3%、交联羧甲纤维素钠占9．6%。结论遗传算法搜索各组分比例合理，效果良好，可用于混料均匀设计的优化，并可以指导实际应用。

遗传算法 混料均匀设计 试验优化

均匀设计是由王元教授和方开泰教授于1978年共同提出的一种试验设计方案，与正交设计相比，它只考虑试验范围内均匀散布，去掉了整齐可比的要求［1］，以试验次数少、试验效果较好的特点［2］很快得到推广。在均匀设计理论的基础产生了混料均匀试验设计的思想。混料均匀设计作为一种处方优化试验方法，每个因素在试验中的贡献表示成其在处方中所占的配比，所有的因素总和为1［3］。传统的均匀设计方法需要给出具体的水平，而混料均匀设计只需要给出各个因素的范围，使得各个因素在其限定的范围内选择合适的值，从而使得各个水平及各个因素的分配更为合理。例如在传统的制药工艺中，由于辅料的用量不定，导致制剂的总量也不确定，从而给制药工艺中总体重量或者体积的设定也带来不确定性［4］。

实际应用中最优化问题几乎随处可见。例如在科研，开发，生产中为了达到提高质量，增加产量，降低成本，保护环境以及改善劳动条件等目标。广泛和明确客观需要促使最优化成为一门重要的，充满活力的应用数学学科［5］。由于在医药学试验优化设计和分析方面尚无系统和完善的设计与分析方法，造成医药学研究领域中优化试验的不足，在应用中存在很大的盲目性，一定程度上限制了医药学研究的科学性、合理性和可行性［6］。目前试验设计的方法上取得了很大进展，但是在试验设计的基础上寻求最优解的问题上存在着主观性强，不能找到全局最优等问题，极大限制了设计方法在医药学领域的应用。

新发展的遗传算法（genetic algorithm，GA）是一种模拟生物自然进化过程的一种随机优化搜索方法［7］，是生物科学与工程技术相结合的一门边缘性学科。它是美国M ichigan大学的Holland教授受到生物模拟技术的启发，提出的优化技术。遗传算法主要遵循达尔文生物进化学说，生物后代的繁衍，既有遗传也有变异，依“优胜劣汰”的原则使生物种群不断进化［8］。1975年Holland出版了专著Adaptation in Natural and Artificial Systems，从而遗传算法得到了系统的总结，此后的二十几年中，遗传算法迅速发展［9］。

资料及方法

1．资料

引用文献《混料均匀设计法优化对乙酰氨基酚口腔崩解片处方》［10］中实验设计数据进行分析，口腔崩解片不需用水或只需少量水就可在口腔中迅速崩解，便于吞咽困难的患者服用。该剂型的开发研究日益受到重视，已有多项专利用于实际生产。本文以对乙酰氨基酚口腔崩解片为模型药物，对其处方中的填充剂和崩解剂配比进行优化。

采用U8（83）表设计试验，选用乳糖（x1）和微晶纤维素（x2）为填充剂，交联羧甲纤维素钠（x3）为崩解剂。预试验表明，三者对片剂质量影响较大，用量分别为总量（240mg）的30%～70%、30%～70%、10%以下（w／w）时，片剂质量较好。经预试验确定3个自变量组成范围，同时考虑归一化条件，给出混料均匀设计的约束限制，相应的约束条件为：

该研究要确定三个组分比例最优的工艺条件，由于混料均匀试验存在限制条件，在该限制条件下进行3因素的混料均匀设计，采用U8（83）表，由UD3．0均匀设计软件安排试验，因素水平见表1。

表1 均匀设计因素水平试验结果

2．模型建立方法

x1代表乳糖，x2代表微晶纤维素，x3代表交联羧甲纤维素钠，Y代表崩解时间，在x1＋x2＋x3＝100%条件下，用SAS软件采用后退法拟合回归方程模型。

3．遗传算法单目标软件运行参数设置

4．软件及统计分析方法

以SAS构建的Scheffe多项式为目标评价函数，在其约束条件下，利用Genetic algorithm platforms v1．0软件进行优化。

结 果

1．目标函数的模型拟合

建立的混料均匀设计各组分之和为1约束条件的Scheffe回归模型为回归方程的F＝ 18．76，P＝0．0081，方程有显著性意义，R2＝0．9936，回归模型的拟合效果较好。

2．单目标遗传算法搜索最优提取条件

由进化曲线图可知（图1、2），大约在进化20代以后，搜索结果处于稳定，目标函数的最大进化值稳定在90的水平。

图1 进化曲线图（1）

图2 进化曲线图（2）

表2给出20次运行的结果，由进化结果可知，在约束条件范围内，目标函数值基本稳定在91．1左右的水平上，目标稳定，显示遗传算法随机地搜索到了等高线上的解。

由表3可知目标函数值的平均水平为91．180，变异度为0．450，变异度较小，搜索的目标值精度较高，而解的变异度相对较大，体现了等高线上解的特点。

3．遗传算法优化效果比较评价

按照原文献传统方法只给出了唯一一个最优处方配比为：x1＝30%，x2＝60%，x3＝10%，该配比下预测口腔崩解片硬度为y＝87．3。但硬度的评价函数的极大值是在试验范围之外，因此其解应该是等高线上的解，不具有唯一性，原文献只得到唯一解，存在不合理现象。

遗传算法求得对乙酰氨基酚口腔崩解片的平均硬度为91．180，高于原文献中预测硬度87．3，提高了4．4%；而且，遗传算法给出了等高线上的部分解集，为研究者根据实际条件进行选择提供了便利；若选择第13次搜索结果作为最优配方条件，其口腔崩解片硬度93．174，对应的处方配比为：x1＝30．1%x2＝60．3%x3＝9．6%。遗传算法搜索到的各组分解的目标值均大于任何一次试验的硬度值。

经过上述研究结果说明遗传算法搜索各组分比例合理，效果良好，可用于混料均匀设计的优化，并可以指导实际应用。本文提供的混料均匀设计遗传算法单目标优化方法可以达到提高最优条件选择率、降低成本的目的。

可见，遗传算法给出的解集是合理的，优化效果优于传统方法，合理解决了约束条件下混料试验配方、配比的优化问题，克服了传统方法局部最优和主观性的不足。将混料约束条件加入到Genetic algorithm platforms v1．0软件的程序限定条件中，可以扩展到混料设计的单目标优化，软件运行结果可靠，方法可行。

表2 遗传算法优化对乙酰氨基酚口腔崩解片硬度最优条件

表3 遗传算法优化对乙酰氨基酚口腔崩解片硬度条件结果

讨 论

混料设计方法普遍存在两个问题：①试验点在试验区域内分布均匀；②在试验边界试验点较多，尤其是顶点试验实际上往往不是真正的混料试验。众所周知，混料试验特别是化学实验，如果有P种混料分量，缺少一种或几种，则不能形成试验欲求的产品或者根本不能发生化学反应，或者生成的是试验欲求的以外的另一种产品。混料均匀设计方法可以很好的解决以上两个问题。

目前，医药学领域对混料试验优化设计和优化分析的内容尚不熟悉，应用中仍采用正交设计、均匀设计等，优化分析也仅限于方差分析、一般回归分析，造成设计和分析方面的盲目性，一定程度上限制了医药学研究的科学性、合理性和可行性。混料均匀设计既具有均匀设计的优点，又兼顾了约束条件的限制，使得具有约束条件的混料实际问题得以解决［11］。

在单目标优化中，遗传算法不要求对优化问题的性质作深入的数学分析，在非连续性、多峰、噪声的情况下，搜索具有稳健性，以很大的概率收敛到最优解；搜索过程中不受优化函数连续性的约束，不要求优化函数导数必须存在；搜索效率高，可用于参数空间较大的优化问题；适宜多变量、非线性优化，可有效地避免局部优化；搜索具有探索性或启发性。在含有约束条件的优化中，遗传算法考虑所有决策变量的作用，在整个空间结构上搜索合理的结果。将遗传算法与混料试验设计相结合，实现了有约束条件下的单目标优化。

［1］郭东星，仇丽霞，张满栋．均匀设计方法及其应用．数理医药学杂志，2005，18（1）：69-71．

［2］高中滨．混料均匀试验设计方法研究．华南理工大学硕士论文，2011．

［3］宁建辉．混料均匀试验设计．华中师范大学博士论文，2008．

［4］李宁，许立坤，王洪仁，等．混料均匀设计在热烧结锌铝涂层技术中的应用．材料保护，2007，48（6）：9-10＋22＋78．

［5］周建淞，张晓丽，韩荣荣，等．遗传算法在单目标混料均匀设计优化实例中的应用．中国药物与临床，2010，10（11）：1213-1216．

［6］仇丽霞，凌建春，寇林元．正交试验设计最优条件选择的三种优化分析方法比较．中国卫生统计，2008，25（2）：154-157．

［7］Yan M，Ye F，Zhang Y，et al．Optim ization model research on efficacy in treatment of chronic urticaria by Chinese and Westernmedicine based on a genetic algorithm．Journal of traditional Chinese medicine，2013，33（1）：60-64．

［8］Sherer EA，Sale ME，Pollock BG，etal．Application of a single-objective，hybrid genetic algorithm approach to pharmacokinetic model building．Journal of pharmacokinetics and pharmacodynam ics，2012，39（4）：393-414．

［9］周明，孙树栋．遗传算法原理及应用．北京：国防工业出版社，2002．

［10］叶磊，王义明．混料均匀设计法优化对乙酰氨基酚口腔崩解片处方．中国医药工业杂志，2005，36（1）：24-26．

［11］吴小娟，李飞莹，刘春艳，等．基于非劣分类遗传算法的多目标药物提取条件优化分析应用．中国卫生统计，2013，30（2）：177-181．

（责任编辑：邓 妍）

The Application of Genetic Algorithm in the Optim ization of M ixture Uniform Design

Zhang Xuelei，Zhou Jiansong，Li Xueyuan，et al（ShanxiMedicalUniversity（030001），Taiyuan）

ObjectiveTo research the principle and application of them ixture uniform design and explore the optim ization effectof genetic algorithm for formula and ratio ofm ixture uniform design．So as to provide a scientific and rationalmethod to solve the optim ization problem inmedicinem ixture uniform design．MethodsTo analyze the data of experimentdesign from the literature．Using acetam inophen orally disintegrating tablets asmodel drug to optim ize the prescription′s ratio of filler and disintegrant．Under the constraint ofm ixing conditions and other additional conditions，to construct scheffe polynom ialm ixture uniform designmodel．Using the genetic algorithm to optimize single-objective that under constraint condition，and comparing it with the traditionaloptimizationmethods．ResultsIn example of acetaminophen orally disintegrating tablets，hardness average is 91．180 which obtained by genetic algorithm．It is higher than the original predictive value of hardness in the literature which is 87．3．The result increased by 4．4%；thuswe can get the target value by themethod of genetic algorithm，the hardness value of which is best．If you choose the13th search results as the optimal formulation conditions，the oral disintegrating tablethardness of 93．174，corresponding to the ratio of the prescription：lactose takes percentage of 30．1%，m icrocrystalline cellulose takes percentage of 60．3%，crosslinked sodium carboxymethyl cellulose takes percentage of 9．6%．ConclusionThe study results suggest that each group proportion based on genetic algorithm is reliable and effective．Themethod can apply in the optimization of mixture uniform design and can be used in production．

Genetic algorithm；M ixture uniform design；Experiment optim ization

*国家自然科学基金项目（30872183）；山西省自然科学基金项目（2013011059-3）；山西医科大学科技创新基金项目（01200715）

1．山西医科大学公共卫生学院卫生统计学教研室（030001）

2．上海凯锐斯生物科技有限公司

△通信作者：仇丽霞，E-mail：qlx＿1126＠163．com