环孢素A口服溶液不同给药剂量对注射器内残留量的影响

魏 婷，张 欣，许俊羽，盛晓燕，钟旭辉，周 颖，崔一民（北京大学第一医院药剂科，北京 100034）

环孢素A为钙神经蛋白细胞免疫抑制剂，常用于儿童肾脏疾病的治疗，能特异性地抑制辅助T淋巴细胞的活性。有研究发现，该药可直接作用于足细胞，抑制由于钙神经蛋白过度活化而介导的足细胞骨架分子蛋白的去磷酸化，稳定细胞骨架结构，促进足细胞的修复[1]。由于儿童服用药物剂量较少（1 ml），临床常采用注射器给药，但由于注射器内有残留量，使患儿实际服用药物的剂量低于1 ml，从而影响了疗效。为此，笔者对注射器内环孢素A口服溶液的残留量进行了测定，以为患儿服用药物剂量提供校正参考，确保患儿用药的安全性和有效性。

1 材料与方法

1.1 材料

一次性无菌注射器（山东威高集团医用高分子制品股份有限公司，规格：1 ml，收集自我院小儿肾内科病房，共40支）；FA2004电子天平（上海恒平科学仪器有限公司）。

环孢素口服溶液（杭州中美华东制药有限公司，批号：130201，规格：50 ml∶5 g）；0.9%氯化钠注射液（华润双鹤药业股份有限公司，批号：A201311012）。

1.2 分组

将40支一次性无菌注射器均分为0.9%氯化钠注射液组和环孢素A口服溶液组；两组又分别均分为0.1、0.2、0.5、0.8 ml 4个亚组，每个亚组5支无菌注射器。

1.3 0.9%氯化钠注射液组溶液残留量的测定

分别精密称定一次性无菌注射器（空）（弃置针头，因临床日常给予环孢素A口服溶液时均将针头弃置以保证安全性）的质量A0和注射器抽取相应体积0.9%氯化钠注射液后的质量A1，相应试验体积的0.9%氯化钠注射液的质量＝A1－A0；将注射器中0.9%氯化钠注射液排出后再次测定注射器的质量A2，0.9%氯化钠注射液残留量的质量＝A2－A0，残留百分比＝（A2－A0）/（A1－A0）×100%。

1.4 环孢素A口服溶液组溶液残留量的测定

分别精密称定一次性无菌注射器（空）（弃置针头）的质量B0和注射器抽取相应体积环孢素A口服溶液后的质量B1，相应试验体积的环孢素A口服溶液的质量＝B1－B0；将注射器中环孢素A口服溶液排出后再次测定注射器的质量B2，环孢素A口服溶液残留量的质量＝B2－B0，残留百分比＝（B2－B0）/（B1－B0）×100%。

1.5 统计学方法

采用SPSS 16.0统计软件对所得数据进行分析。计量资料以表示，采用t检验统计分析两组间残留量的差异，采用单因素方差分析统计环孢素A口服溶液各亚组间残留量的差异。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组溶液残留量比较

环孢素A口服溶液组各亚组的一次性无菌注射器内残留量百分比均显著高于0.9%氯化钠注射液组，差异均有统计学意义（P＜0.05），表明注射器抽取药物的体积越小，注射器内药物的残留量百分比越大，详见表1。

表1 两组溶液残留量比较（）Tab 1 Comparison of residues between 2 groups（）

表1 两组溶液残留量比较（）Tab 1 Comparison of residues between 2 groups（）

注：与0.9%氯化钠注射液组比较，＊P＜0.05Note：vs.0.9%sodium chloride injection group，＊P＜0.05

2.2 环孢素A口服溶液组各亚组间残留量比较

环孢素A口服溶液各亚组间除0.5 ml组与0.8 ml组间差异无统计学意义（P＞0.05）外，其他各组间比较差异均有统计学意义（P＜0.05），且环孢素A口服溶液剂量在0.1 ml时，注射器内药物的残留量百分比最高，详见表2。

表2 环孢素A口服溶液组各亚组间残留量比较（）Tab 2 Comparison of residues among subgroups in cyclosporine A oral solution group（）

表2 环孢素A口服溶液组各亚组间残留量比较（）Tab 2 Comparison of residues among subgroups in cyclosporine A oral solution group（）

注：与0.1 ml组比较，＊P＜0.05；与0.2 ml组比较，#P＜0.05Note：vs.0.1 ml group，＊P＜0.05；vs.0.2 ml group，#P＜0.05

3 讨论

儿童应用环孢素A治疗肾病综合征的常用剂量为3～7 mg/（kg·d）[2]，临床给药通常从小剂量开始，很大一部分患儿口服环孢素A用药剂量为0.1～0.5 ml。环孢素A口服溶液具有脂溶性及油质性，易黏附于注射器中，因此注射器内残留量百分比较高。环孢素A口服溶液抽取剂量越小，残留量百分比越大，当抽取0.5 ml以下时，残留量百分比显著增大，从而影响了药物的疗效，因此需要通过校正药物剂量来保证儿童用药的安全性和有效性。

注射器由于构造和使用特点，不能将药物全部推出，常常会有少量的药物残留[3]。采用新三指法抽取药物并标准操作可有效提高剂量的准确性。有研究者指出，针对小剂量且贵重的药品可通过改进抽吸方法以减少注射器中的残留量[4-5]。通过改进排气方法可将注射器内的药物尽可能完全地排出。

环孢素A药动学个体差异大，血药浓度易受生理、病理、食物、合并用药等多种因素的影响，与疗效及毒性密切相关。环孢素A血药浓度过高可引起肝、肾毒性及神经系统损害，过低可影响疗效和诱发自身免疫性疾病，且其肾脏毒性反应与患儿本身疾病反应难以区别，故监测环孢素A的血药浓度对于指导临床合理用药具有重要的意义[6]。通常情况下，采用动态监测治疗过程中环孢素A的血药浓度谷值来指导临床用药，维持谷浓度100～200 μg/L[7]。但国外研究表明，服药后2 h的血药浓度峰值对药物剂量的调整临床意义也很大[8-10]。由于环孢素A的不良反应有一定的浓度依赖性，若血药浓度峰值过高会增加不良反应的发生风险。而儿童有其特殊的生理代谢规律，往往在环孢素A谷浓度未达到100 μg/L时，峰浓度就已较高，因此为减少环孢素A的不良反应、保持其血药浓度相对稳定，临床应在监测环孢素A谷浓度的同时也参考给药后2 h的血药浓度，综合分析以确定剂量调整方案。目前，国内儿童专用的环孢素A制剂非常少。因儿童应用剂量很小，要求准确度较高，需用一次性无菌注射器抽取药液喂服，但注射器内残留的药物可影响用药剂量的准确性。

本研究结果显示，环孢素A口服溶液组各亚组的一次性无菌注射器内残留量百分比均显著高于0.9%氯化钠注射液组，差异有统计学意义。环孢素A口服溶液各亚组间除0.5 ml组与0.8 ml组间差异无统计学意义外，其他各亚组间比较差异均有统计学意义。

综上所述，儿童采用一次性无菌注射器口服给予环孢素A后，环孢素A溶液抽取的剂量越小，注射器内药物的残留量百分比越大；当注射器抽取环孢素A溶液剂量在0.1 ml时，注射器内药物的残留量百分比最高。建议临床应综合分析实际情况来调整药物剂量，并可通过改善药液抽吸方法、监测环孢素A血药浓度及使用儿童专用制剂来提高药物剂量的准确性。

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