枸橼酸西地那非与辅料相容性研究

刘　岩, 翟　娜, 付国辉

(1.河南医学高等专科学校，郑州 451191； 2.郑州大学第二附属医院，郑州 450004)



枸橼酸西地那非与辅料相容性研究

刘岩1, 翟娜2, 付国辉1

(1.河南医学高等专科学校，郑州 451191； 2.郑州大学第二附属医院，郑州 450004)

[摘要]目的研究不同辅料与枸橼酸西地那非的相容性，为枸橼酸西地那非固体制剂筛选辅料。方法分别将枸橼酸西地那非和各种辅料按一定比例混合，并做平行对照实验，按稳定性影响因素试验方法，检查含量和有关物质前后的变化。结果在强光、高温、高湿的实验条件下，枸橼酸西地那非和辅料经对比实验，显示各辅料与主药相容性良好。结论微晶纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素可作为枸橼酸西地那非固体制剂的处方辅料。

[关键词]枸橼酸西地那非；微晶纤维素；羟丙纤维素；羟丙甲纤维素；相容性

枸橼酸西地那非是全球第一个口服5型磷酸二酯酶(phosphodiesterase type 5，PDE5)抑制剂，可治疗男性性功能障碍，由美国辉瑞公司研制，其商品名为万艾可(Viagra)[1]。枸橼酸西地那非为白色至类白色结晶性粉末，在氢氧化钠溶液中溶解；在盐酸溶液中微溶；在乙醇中极微溶解；在二氯甲烷中几乎不溶。常选用的固体制剂辅料有微晶纤维素(microcrystalline cellulose, MCC)、羟丙纤维素(hyprolose, HPC)、羟丙甲纤维素(hypromellose, HPMC)等，为给处方前研究工作提供相关支持，笔者对枸橼酸西地那非与相关辅料做了相容性研究。

1仪器与材料

1.1 仪器高效液相色谱仪(LC-20A型，日本岛津公司)；MS205du电子分析天平(上海梅特勒-托利多仪器有限公司)；H1850高速台式离心机(长沙湘仪离心机仪器有限公司)。

1.2试剂和药品 枸橼酸西地那非(中国药品生物制品检定所)；乙腈、三乙胺、磷酸、甲醇、甲酸、过氧化氢为分析纯；微晶纤维素(安徽山河药用辅料股份有限公司,产品批号:20130126)、羟丙纤维素(安徽山河药用辅料股份有限公司,产品批号:20120203)、羟丙甲纤维素(安徽山河药用辅料股份有限公司,产品批号:20120907)。

2方法

主药和所选辅料微晶纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素按一定比例混合，按稳定性影响因素试验方法，分别在强光(4 500±500 lx)、高温(60℃)、高湿25℃,相对湿度[(90±5)%]的条件下放置10 d[2]，检查有关物质与含量放置前后有无变化，并观察外观、色泽、吸湿增重等变化。同时用枸橼酸西地那非和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。按照高效液相色谱法测定[3]。

2.1含量测定方法色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.05 mol/L磷酸三乙胺-甲醇-乙腈(58∶25∶17)为流动相，按照等度进行洗脱，检测波长为290 nm。理论板数按西地那非峰计算不低于3 000，西地那非峰与降解产物峰的分离度应大于2.5。

取枸橼酸西地那非适量(相当于西地那非10 mg)，精密称定，置50 mL量瓶中，振摇使其溶解，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，以6 000 r/min(r=6 cm)离心10 min，精密量取上清液1 mL，置10 mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液(每1 mL中含有西地那非20 μg)。精密量取对照品溶液20 μl，注入高效液相色谱仪，测定含量。

2.2有关物质测定方法按照高效液相色谱法[3]测定，色谱条件同含量测定方法。

精密称取辅料适量(相当于枸橼酸西地那非35 mg)，置50 mL量瓶中，加乙腈-水(9∶1)5mL，振摇并超声5 min使溶解，用流动相稀释至刻度，超声5 min，磁力搅拌30 min，以6 000 r/min(r=6 cm)离心10 min，取上清液作为空白辅料溶液。

精密称取混合均匀的细粉适量(相当于枸橼酸西地那非35 mg)，置50 mL量瓶中，加乙腈-水(9∶1)5 mL，振摇并超声5 min使溶解，用流动相稀释至刻度，超声5 min，磁力搅拌30 min，以6 000 r/min(r=6 cm)离心10 min，取上清液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1 mL，置200 mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的方法，取对照溶液20μl，注入高效液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%。再精密量取空白辅料溶液、供试品溶液和对照溶液各20μl，注入高效液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中除溶剂和枸橼酸峰外，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.4倍(0.2%)；各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积(0.5%)。

3结果

3.1枸橼酸西地那非与不同辅料相容性研究结果见表1、表2、表3、表4。

表1　枸橼酸西地那非试验结果

注：表中有关物质1为西地那非杂质A含量，2为未知最大单个杂质的含量，3为杂质总和。粉末性状在0~10 d均为类白色结晶粉末。

表2　枸橼酸西地那非与微晶纤维素(1∶5)相容性试验结果

注：表中有关物质1为西地那非杂质A含量，2为未知最大单个杂质的含量，3为杂质总和。粉末性状在0~10 d均为类白色结晶粉末。

表3　枸橼酸西地那非与羟丙纤维素(1∶5)相容性试验结果

注：表中有关物质1为西地那非杂质A含量，2为未知最大单个杂质的含量，3为杂质总和。粉末性状在0~10 d均为类白色结晶粉末。

表4　枸橼酸西地那非与羟丙甲纤维素(20∶1)相容性试验结果

注：表中有关物质1为西地那非杂质A含量，2为未知最大单个杂质的含量，3为杂质总和。粉末性状在0~10 d均为类白色结晶粉末。

4讨论

固体制剂要采用与主药相容性良好的辅料，所选用的辅料不能与活性成分发生不良的相互作用，对制剂含量和有关物质的检测无影响，且必须符合药用辅料要求。MCC可作为稀释剂和黏合剂，还具有一定的润滑和崩解作用。HPC主要作为崩解剂和黏合剂，具有速崩速溶，起效快，生物利用度高，减少胃肠道刺激，依从性好等特点[4]。低黏度的HPMC可作为片剂、丸剂、颗粒剂的黏合剂和崩解剂，高黏度的HPMC只能作为黏合剂。HPMC作为黏合剂与崩解剂可以加快药物的溶出及释放[5]。

本实验结果提示：主药和各辅料经一定比例混合后，经过10 d强光、高温、高湿试验，显示各辅料与主药相容性良好，可用来作为枸橼酸西地那非片的处方辅料。

参考文献：

[1]FDA.Center for drug evaluation and research[R].Application Number 020895,1998,(3):27.

[2]国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].二部.北京:中国医药科技出版社,2010:附录199-201.

[3]国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].二部.北京:中国医药科技出版社,2010:附录29-31.

[4]邱湘龙,李振华,朱兴一.药用辅料羟丙基纤维素在制剂中的应用[J].中国现代应用药学杂志,2007,24(8):693-695.

[5]许国琴,苏峰,何广卫.羟丙甲纤维素在药物制剂中的研究进展[J].广州化工,2014,42(4):5-7.

[责任编校：柯莉]

临床医学

Study on the Compatibility of Sildenafil Citrate and Related Excipients

LIU Yan1,ZHAI Na2,FU Guo-hui1

(1.HenanMedicalCollege,Zhengzhou,451191;2.TheSecondAffiliated

HospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou,Henan450000China)

[Abstract]ObjectiveTo study the compatibility of different excipients and sildenafil citrate,for screening excipients of sildenafil citrate solid preparation.MethodAccording to the test method for the influence factors of stability,the sildenafil citrate and different excipients were blended by a certain proportion.The changes of sildenafil citrate and related excipients were measured by parallel controlled experiment.ResultsUnder the experimental conditions of high light, high temperature and high humidity,the compatibility of sildenafil citrate and the related excipients were good.ConclusionMicrocrystalline cellulose,hyprolose and hypromellose are prescription excipients of sildenafil citrate solid preparation.

[Key words]Sildenafil citrate;Microcrystalline cellulose;Hyprolose;Hypromellose;compatibility

[中图分类号]R 917

[文献标识码]A

[文章编号]1008-9276(2015)06-0695-03

作者简介：刘岩(1982-)，女，河南省周口市人，硕士，讲师，从事药学教学及科研工作。

收稿日期：2015-05-11