影响急性脑梗死静脉rt-PA溶栓早期疗效的相关因素分析

张小倩，李 瞿，何志义



影响急性脑梗死静脉rt-PA溶栓早期疗效的相关因素分析

张小倩，李 瞿，何志义*

目的 探讨影响重组组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)治疗急性脑梗死早期疗效的相关因素，为临床治疗提供理论依据。方法 收集2013年1月至2014年9月入住我院神经内科的82例经静脉溶栓的急性脑梗死患者的相关临床资料，根据NIHSS评分，将患者分为神经功能明显改善组(NIHSS评分降低≥4分，25例)和神经功能无改善组(NIHSS评分降低<4分或者增加，57例)，并应用t检验、χ2检验和Logistic回归分析方法明确影响溶栓早期疗效的相关因素。结果 本研究82例患者平均(63.29±9.82)岁，溶栓前NIHSS平均分为(12.46±7.51)分，发病到用药时间平均(170.48±62.41)min。单因素分析中，神经功能明显改善组和无改善两组高血压例数(9例vs.36例，P=0.031)、糖尿病例数(1例vs.18例，P=0.022)、发病到溶栓时间[(145.20±7.81)min vs.(183.30±8.23)min，P=0.001]之间差异有统计学意义，而多因素Logistic分析证实只有糖尿病(P=0.044，OR=8.736)和发病到溶栓时间(P=0.038，OR=1.011)在两组间差异有统计学意义，是影响疗效的独立相关因素。结论 脑梗死合并糖尿病、发病时间长的患者静脉溶栓效果不佳。

急性脑梗死；rt-PA；静脉溶栓；相关因素

0 引言

急性脑梗死是神经科的常见疾病，死亡率高、致残率高。经静脉给予重组组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)是目前唯一被循证医学证实的治疗急性脑梗死有效的方法。但是，由于溶栓适应证和时间窗的限制，目前溶栓率较低，并且不是每个患者都能从中获益，有报道，每100例患者中有32例获益[1]。而影响急性脑梗死静脉溶栓疗效的因素，至今仍没有明确。因此，本文旨在评估影响rt-PA静脉溶栓疗效的相关因素。

1 对象与方法

1.1 临床对象 选择2013年1月至2014年9月入住我院神经内科并接受rt-PA静脉溶栓的急性脑梗死患者82例，其中男48例，女34例，CT检查(计算机断层扫描)未见出血及新鲜梗死灶，临床表现和影像学检查明确提示为急性脑梗死。

参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》[2]：溶栓入选标准：①年龄在18～80岁之间；②发病4.5 h之内；③持续存在脑功能损害的体征，时间>1 h，且比较严重；④头CT排除颅内出血，并无早期大面积脑梗死影像学征象；⑤家属或患者签署知情同意书。排除标准：①既往颅内出血史，包括蛛网膜下腔出血；近3周有泌尿系或胃肠出血；近3个月有头外伤史；近l周有不易压迫止血部位的动脉穿刺；近2周有大的外科手术；②近3个月有心梗或脑梗死病史，但不包括陈旧小腔隙梗死；③严重心、肾、肝功能不全或严重糖尿病患者；④体检发现有外伤或活动性出血的证据；⑤48 h内接受过肝素治疗，且APTT(活化部分凝血活酶时间)超过正常范围；口服抗凝药，且INR(国际标准化比值)>1.5；⑥血糖<2.7 mmol/L，血小板计数<100×109/L；⑦血压：收缩压>180 mmHg，或舒张压>100 mmHg；⑧妊娠；⑨不合作。

1.2 溶栓方法 入选病例rt-PA的总量为0.9 mg/kg，其中10%静脉推注1 min，剩余90%溶于适量溶液中，l h静脉滴注。溶栓后24 h复查凝血指标及颅脑CT或MRI(核磁共振成像)，排除颅内出血后给予口服阿司匹林(拜耳医药保健有限公司，批号：BJ13399)200 mg，1次/d，2周后改为100 mg，1次/d。

1.3 观察指标及疗效评定 评估溶栓前的NIHSS评分，以及溶栓后24 h的NIHSS评分，用于判断疗效。NIHSS评分降低≥4分定义为神经功能明显改善；NIHSS评分降低<4分或者增加定义为神经功能无改善。伴有神经功能恶化的脑出血定义为症状性脑出血(Symptomatic intracerebral hemorrhage，SICH)。

1.4 影响疗效的相关因素 选取糖尿病、高血压、心梗、房颤、年龄、性别、嗜烟史、嗜酒史、高血脂、脑卒中史、发病到溶栓时间、基线NIHSS评分、前循环梗死、后循环梗死，共14个因素为可能影响疗效的因素。吸烟>10年、每天1包以上为嗜烟；饮酒>5年、每天酒精量40 g以上为嗜酒。

1.5 统计学分析 采用SPSS 17.0统计软件处理数据，计量资料用单因素分析t检验，计数资料用χ2检验。以单因素分析中有统计学意义的变量为自变量，进行多因素非条件Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 2013年1月至2014年9月共89例患者接受rt-PA静脉溶栓治疗，其中7例由于临床资料不全或者失访而被剔除，共收集82例患者的临床资料，男48例，女34例，年龄35～86岁，平均(63.29±9.82)岁。溶栓前NIHSS(基线NIHSS)评分2～33分，平均(12.46±7.51)分。发病到用药时间60～270 min，平均(170.48±62.41)min。24 h NIHSS评分降低≥4分25例(30.5%)，降低<4分或者增加57例(69.5%)，57例中死亡10例(12.2%)，其中4例因症状性脑出血而死亡(4.9%)，并均为前循环梗死。

2.2 单因素变量分析 单因素变量分析结果表明，高血压、糖尿病、发病到溶栓时间在神经功能明显改善和无改善两组之间差异有统计学意义(P<0.05)，其余因素差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 静脉溶栓后不同疗效影响因素的单因素分析(例，%)

2.3 多因素回归分析 将以上单因素分析筛出的3个有统计学意义的因素作为自变量，采用逐步引入法行非条件回归分析，得出糖尿病、发病到溶栓时间差异有统计学意义(P<0.05)，提示糖尿病、发病到溶栓时间是影响rt-PA静脉溶栓疗效的相关因素。见表2。

表2 Logistic回归分析结果

3 讨论

急性脑梗死是威胁人类生命的主要疾病之一，有研究证实，80%的脑梗死是由于血栓阻塞动脉所致[3-4]。脑动脉闭塞后，缺血中心区的神经细胞会在几分钟内发生不可逆的坏死，而环绕在周围的神经元则成为缺血半暗带，即使电生理活动停止，如能及时恢复血供，仍然可以恢复生物活性[5]。因此，早期静脉溶栓是治疗急性脑梗死的有效方法，rt-PA是唯一通过美国食品和药品管理局(FDA)批准的溶栓药物，它是一种内源性酶，能促进结合在血小板表面和血管内皮的纤溶酶原转化成有活性的纤溶酶，并能使纤维蛋白原水解，起到降低血小板聚集、溶解血小板血栓的作用[6]。本研究82例rt-PA静脉溶栓患者，24 h NIHSS评分降低≥4分有25例，占30.5%，这与国外3个大样本研究的水平一致[7-9]，提示静脉溶栓可以获得比自然病程更好的效果。目前国内外关于rt-PA静脉溶栓的研究有很多，但对于影响溶栓疗效的相关因素方面，尚无统一定论。

本研究单因素分析得出年龄、性别、房颤、心梗、嗜烟史、嗜酒史、高血脂、脑卒中史、基线NIHSS评分、前后循环梗死与溶栓疗效没有明确的关系。在ECASS Ⅲ研究中，对于基线NIHSS>25分的患者不进行溶栓[10]。本研究有2例基线NIHSS评分>25分的患者，1例基线NIHSS评分为28分，溶栓后第4天死于大面积脑梗死，而未并发症状性脑出血，另1例33分，溶栓后第2天死于脑干梗死，复查头CT亦未见出血。我们通过对2例基线NIHSS>25分的患者进行溶栓观察后，得出早期神经功能缺损严重的患者不宜进行rt-PA静脉溶栓治疗，可能的原因是溶栓治疗并不能使不良的预后得到改善。欧洲指南也提出，对于神经功能缺损严重或轻微的患者，尽量不给予静脉溶栓治疗[11]。此外，在加拿大和美国的相关报道中，仅有少部分症状轻微的患者选择溶栓治疗[12-13]。然而，随后的研究提出不同的观点，在症状轻微未选择溶栓的患者中，有三分之一的患者在3个月后出现不同程度的残疾或死亡[12]。本研究中，基线NIHSS评分<5分(小卒中)的患者5例，1例2分，4例4分，24 h神经功能明显改善的有2例，无改善的3例。可以看出对小卒中患者给予rt-PA静脉溶栓治疗，早期疗效并不明显。目前针对小卒中是否应给予静脉溶栓治疗还存在争议，需大样本的临床前瞻性研究进一步证实。另外，虽然我国的指南尚未建议对80岁以上的患者进行溶栓治疗，但本研究也对3例>80岁的老年患者进行了静脉溶栓，年龄分别为81、82和83岁，其中死亡2例，均为大面积脑梗死，溶栓后均未出现症状性脑出血，另1例发病3 h溶栓，基线NIHSS评分17分，24 h后0分，为部分前循环梗死，预后良好。1995年国家疾病与卒中机构(NINDS)试验中纳入了42例>80岁的患者，其亚组分析结果显示，对高龄脑梗死患者进行rt-PA溶栓治疗同样安全有效[14]。因此，美国卒中指南并未限制溶栓患者的年龄[15]。本研究亦证实年龄不是影响溶栓疗效的独立危险因素，并且提示高龄患者不是静脉溶栓的绝对禁忌证。

本研究单因素分析中，高血压、糖尿病和发病到溶栓时间在两组之间差异有统计学意义，但高血压在多因素分析中与其他因素存在交互作用，不是独立的相关因素。只有发病到溶栓时间和糖尿病在多因素Logistic分析中有统计学意义，是影响溶栓疗效的独立相关因素。NINDS研究中溶栓时间窗为3 h，而2008年的欧洲急性脑卒中研究Ⅲ(ECASS-3)[10]用13年的时间证实3～4.5 h内给予rt-PA溶栓治疗也能使患者获益，将时间窗扩大了1.5 h。近期Xu等[16]的研究证明，3～4.5 h内给予rt-PA静脉溶栓治疗在中国人群中也是安全有效的。然而时间窗是溶栓治疗的重要问题，目前溶栓治疗公认越早越好。本研究82例中36例在0～3 h接受溶栓，其中17例(47.2%)神经功能明显改善；46例在3～4.5 h内接受溶栓，其中15例(32.6%)神经功能明显改善，4例症状性脑出血患者均在3 h以上接受溶栓，并且在本研究中亦证实发病到溶栓时间是影响溶栓疗效的独立相关因素，随着发病至溶栓间隔时间的延长，溶栓疗效逐渐下降(OR值=1.011)。由此可以看出，溶栓时间窗对于静脉溶栓短期疗效来说是非常重要的，应尽量用最短的时间给予脑梗死患者溶栓治疗。

本研究结果还证明，糖尿病史是溶栓疗效不佳的影响因素，这与以往的报道一致[17-18]。还有研究报道，高血糖会使溶栓后脑出血的风险增加[19]，本研究中4例因症状性脑出血而死亡的患者有2例存在长期糖尿病病史，可能的机制包括血糖增高会使血脑屏障的透过性增强，加重再灌注损伤，降低血管的反应性，使细胞代谢紊乱，加重缺血后的脑损伤[20]。所以平时积极控制血糖在正常范围内是非常必要的。

总之，rt-PA静脉溶栓是目前公认的对急性脑梗死有效的治疗方法。但是还有许多与静脉溶栓治疗相关的如个体化治疗、影响远期预后的危险因素和再灌注损伤的预防等问题尚需进一步研究。本研究证实，发病到溶栓时间和糖尿病是影响rt-PA静脉溶栓早期疗效的相关因素，应尽早溶栓治疗，并积极控制血糖。

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Study on the correlation factors for short-term efficacy after intravenous thrombolytic therapy

ZHANG Xiao-qian,LI Qu,HE Zhi-yi*

(Department of Neurology,The First Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang 110001,China)

Objective To examine correlation factors for short-term efficacy after intravenous thrombolytic therapy,so as to provide theoretical basis for clinical treatment.Methods A total of 82 patients hospitalized in our hospital with intravenous thrombolytic therapy including good efficacy group (decrease in NIHSS≥4 points，n=25) and poor efficacy group (decrease in NIHSS<4 points or increase，n=57) were enrolled in this study,and related clinical data were collected from January 2013 to September 2014.Thettest,χ2test and logistic regression analysis were used to find the correlation factors for efficacy.Results The average age of 82 patients was (63.29±9.82) years old.The average NIHSS score before thrombolysis was 12.46±7.51.The time from symptom onset to treatment was (170.48±62.41) min.There were significant differences in the number of hypertension (9 vs.36，P=0.031),diabetes (1 vs.18，P=0.022) and the time from symptom onset to treatment [(145.20±7.81) min vs.(183.30±8.23) min，P=0.001] between the good efficacy group and poor efficacy group for single factor analysis.Multiple logistic regression analysis indicated only diabetes (P=0.044，OR=8.736) and time from symptom onset to treatment (P=0.038，OR=1.011) were correlation factors for efficacy.Conclusion The acute cerebral infarction patients complicated with diabetes and longer time from symptom onset to treatment have bad efficacy after intravenous thrombolytic therapy.

Acute cerebral infarction;rt-PA;Intravenous thrombolysis;Correlation factors

2015-04-18

中国医科大学附属第一医院神经内科，沈阳 110001

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201511017