结直肠癌患者外周血CA19-9及COX2水平的临床意义



结直肠癌患者外周血CA19-9及COX2水平的临床意义

王春仙

(山东省聊城市阳谷县中医医院, 山东 阳谷, 252300)

关键词:结直肠癌; 血糖蛋白抗原19-9; 环氧合酶-2; 血清学检测

结直肠癌(CRC)是最常见的消化道恶性肿瘤之一。近年来，中国CRC的发病率呈现逐年上升的趋势，已成为一项重要的公共卫生问题[1]。CRC的病因尚未明确，目前的研究[2]证实，其发病主要与饮食、环境、遗传、肠道菌群失调等多种因素有关。在近年来的临床实践中，手术和化疗的应用在CRC的治疗中发挥了重要的作用，其临床研究也取得了较大的进展，但CRC的早期诊断率偏低，而且化疗药物的疗效和不良反应存在较大的个体化差异，这导致了CRC患者的生存率和生存时间并未得到显著改善，特别是出现转移的中晚期CRC患者的预后情况多不尽如人意[3]。因此，寻找可用于CRC早期诊断、病情评价和预后预测且检测方法简捷的可靠标志物已成为学术界的热点问题。本研究针对CRC患者外周血糖蛋白抗原19-9(CA19-9)及环氧合酶-2(COX-2)水平的临床意义进行了研究和分析，现将研究的具体情况报告如下。

1资料与方法

1.1　一般资料

选取2012年1月—2014年5月本院收治的CRC患者60例作为病例组，纳入患者均经术后病理检查证实，其中结肠癌32例，直肠癌28例，男34例，女26例，年龄为36～81岁，平均年龄为(62.8±18.2)岁；Dukes分期为 A期8例，B期16例，C期17例，D期19例，发生远处转移的患者为21例。选取同期经结肠内镜活检确诊的结肠良性疾病患者30例作为良性病变组，患者的疾病构成为腺瘤性息肉10例，增生性息肉12例，炎症性肠病8例，其中男16例，女14例，年龄为35～79岁，平均年龄为(61.2±15.7)岁。选取同期在本院体检的健康人30例作为对照组，纳入患者均经临床检查排除胃肠道疾病、恶性肿瘤及心、肝、肾等重要器官功能损害，其中男17例，女13例，年龄为29～75岁，平均年龄为(59.3±13.8)岁。3组研究对象的性别构成、年龄等方面的差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2　研究方法

采集3组研究对象的清晨空腹外周静脉血样本(病例组于入院次日、良性病变组于就诊当日、对照组组于体检当日)，经常规离心后分离血清，应用全自动电化学发光免疫分析仪应用免疫发光法对血清标本中的CA19-9水平进行检测和比较，采用酶联免疫吸附法(ELISA法)对血清标本中的COX-2水平进行检测和比较。

1.3　统计学方法

应用SPSS 13.0统计软件包建立数据库并进行统计学分析，计量资料以(均数±标准差)的形式表示，多组间比较应用单因素方差分析进行处理，两两比较应用LSD法进行处理，两组之间比较应用独立样本t检验进行分析，不同Dukes分期患者血清标志物的比较应用多组计量数据的秩和检验(Kruskal-Wallis法)进行处理，两两比较应用独立样本的秩和检验(Mann-Whitney U法)进行处理, P值用Bonferroni方法校正，肿瘤标记物表达水平与Dukes分期关系的相关性分析应用Spearman等级相关分析进行处理，以上统计学检验均以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1　3组研究对象血清CA19-9、COX-2水平的比较

3组研究对象的血清CA19-9、COX-2水平的差异均有统计学意义(F=39.624、41.087,P<0.05), 其中病例组患者的血清CA19-9、COX-2水平均显著高于良性病变组或对照组(P<0.05), 而良性病变组与对照组的血清CA19-9、COX-2水平差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1　3组研究对象血清CA19-9、COX-2水平的比较

与病例组比较，*P<0.05; 与良性对照组比较，#P<0.05。

2.2　结直肠癌患者血清CA19-9、COX-2水平与生物学特性的关系

肿瘤部位发生在结肠、肿瘤直径≥5 cm、肿瘤浸及浆膜层、存在淋巴结转移、存在远处转移的患者的血清CA19-9、COX-2水平均较高，与发生在直肠、肿瘤直径<5 cm、肿瘤未浸及浆膜层、无淋巴结转移、无远处转移的患者比较，差异均有统计学意义(t=3.405～6.877,P<0.05), 见表2。

表2　结直肠癌患者血清CA19-9、COX-2水平

与同指标的不同类别比较，*P<0.05。

2.3　结直肠癌患者血清CA19-9、COX-2水平与Dukes分期的关系

不同Dukes分期的结直肠癌患者的血清CA19-9、COX-2水平的差异均有统计学意义(χ2=53.953、39.632，P<0.05), 其中D期患者的血清CA19-9、COX-2水平均显著高于其他3期, C期患者的血清CA19-9、COX-2水平均显著高于A期或B期，上述差异均有统计学意义(U=5.615～8.723,P<0.05)，而A期与B期患者的血清CA19-9、COX-2水平的差异均无统计学意义(U=0.613、0.716,P>0.05)，见表3。Spearman等级相关分析结果显示，CRC患者的Dukes分期与血清CA19-9水平(rs=0.816)、血清COX-2水平(rs=0.725)均具有相关性(P<0.05)。

表3　结直肠癌患者血清CA19-9、COX-2水平

与A期比较，*P<0.05; 与B期比较，#P<0.05;

与C期比较，△P<0.05。

3讨论

在全球范围内，CRC的发病率居全部恶性肿瘤的第3位，死亡率居第4位，全世界每年新发病CRC例数约为100～200万，同时约有60万人会死于CRC。即使在西班牙、东欧及东亚等一些以往认为发病低危险性的国家，CRC的发病率也呈现快速增高的趋势，研究者将这种变化的出现归因于当地膳食结构的改变和西式生活方式的引入[4]。中国人群CRC的发病率虽然仍然低于欧美国家，但随着膳食、生活习惯、环境污染等因素的改变，CRC的发病率也呈现出了类似的上升态势。尽管随着医学科技的进步，CRC的诊断与治疗水平不断提高，但仍有近1/4的患者在确诊时肿瘤已出现转移，而且即便接受根治手术治疗，仍有50%的患者将出现肝脏等重要器官的转移。根据相关研究[5]数据，转移性CRC患者的5年生存率仅为8%，约有30%的晚期CRC患者死于肿瘤的肝脏转移。因此，早期发现、早期诊断、早期治疗仍是改善CRC患者预后的最佳方案。肿瘤标志物的检测为筛查恶性肿瘤提供了简便、常规的方法，理想的肿瘤标志物能够对肿瘤的诊断、病情评价、治疗指标、复发或转移监测及预后预测等多方面发挥辅助作用，最终达到控制肿瘤发展、改善患者预后的目的[6]，这也成为了CRC研究领域的焦点课题。

随着分子生物学技术的不断发展和人们对CRC认识的不断深入，肿瘤标志物对CRC发生、发展及其对预后的影响越来越受到研究者的重视，这不仅为CRC的研究开辟了新的领域，而且为CRC的治疗提供了新的思路和方法。近年来，CRC相关标志物的研究取得了快速的进展，取材的检测样本主要包括血液、组织及粪便等3个方面[7]，细胞角蛋白、突触蛋白γ、糖蛋白抗原等多种标志物被广泛地应用于临床研究[8]。与此同时，CRC相关基因标志物、肿瘤干细胞标志物的研究也不断发展，其研究内容已扩展到长链非编码RNA(LncRNA)[9]、微小RNA(miRNA)[10]及CD44、SOX9、ALDH1、OCT-4等肿瘤干细胞标志物[11]，同时，研究者[12]还发现了RHAMM、FOXP3+Treg、HSP27、PIK3CA、PTEN等多种对判断CRC患者预后具有积极意义的肿瘤标志物。

虽然CRC相关肿瘤标志物的研究进展较多，但由于很多分子标志物的研究还存在技术上的缺陷，缺乏可靠的定量检测技术，尚不能很好地应用于临床实践。同时，组织标本、粪便标本也存取材困难、检测方法繁琐、混杂因素众多等问题，而外周血中储存了大量的核酸和炎症免疫等信息，并且外周血样本不受标本收集、无法连续检测和随访等诸多因素的肿瘤组织学研究的限制，因此，传统的蛋白类血清学标志物仍然是最有临床应用前景的CRC相关标志物[13]。CA19-9是于1979年用人的结肠癌细胞株与髓瘤细胞进行杂交所得的一种单克隆抗体，该抗体能与一类与肿瘤相关的糖类抗原起反应，故被命名为糖类抗原。近年来的研究已证实，在CRC患者的直肠组织中, CA19-9的表达水平会显著升高，而且其表达水平与肿瘤的淋巴结转移、Dukes分期等具有相关性[14], 而且CRC患者的血清CA19-9阳性率与结直肠癌的进展和转移密切相关，术前对患者的血清CA19-9水平进行检测可以作为预测CRC患者临床分期的辅助指标，能够辅助指导针对患者的治疗和判断患者的预后[15]。COX是花生四烯酸合成前列腺素的关键限速酶，具有环氧合酶及过氧化物酶两重活性，相关研究已证实，COX具有COX-1、COX-2两种同工酶，其中，COX-2被认为是“快速反应基因”，消化道炎症性可通过持续激活COX-2来促进炎细胞因子的释放，增强活性氧和活性氮水平从而导致炎症反复发作，炎症信号进一步增加氧化应激，促进DNA诱变、激活上皮细胞促存活和抗凋亡途径，从而促进肿瘤的发生和发展，还可创造肿瘤生长的微环境、支持血管生成、迁移与肿瘤细胞浸润，促进肿瘤的转移，故COX-2在CRC、胃癌等消化道恶性肿瘤的发生和发展中发挥着重要的作用[16-17], 而且近来的研究发现，COX-2不但直接促进肿瘤的发生和发展，而且与肿瘤细胞多药耐药的产生存在着相关性，可对肿瘤的治疗效果和患者的预后产生直接影响[18]。相关临床研究已证实，COX-2在CRC组织中可呈现显著的高表达，而且其表达水平与肿瘤的淋巴结转移密切相关，可能在CRC的发生及侵袭转移扮演着重要的角色[19], 而且COX-2基因的多态性也是与CRC发生具有密切关系的遗传因素之一[20], 携带COX-2 rs20417 C等位基因型的个体和rs2745557 A等位基因型的个体患CRC的风险会显著增加，而且rs20417 C等位基因频率、rs2745557的A等位基因频率与CRC发生发展及淋巴结转移密切相关[21], 很多研究者根据COX-2与CRC的相关性关系，将其作为肿瘤防治的新靶点，塞来昔布、尼美舒利等越来越多的COX-2抑制剂及其衍生物被引入临床前和临床研究中，在CRC的抗肿瘤治疗中发挥了积极的作用[22]。本研究结果显示，病例组患者的血清CA19-9、COX-2水平均显著高于良性病变组或对照组(P<0.05), 说明CRC患者表现为外周血清CA19-9、COX-2水平的显著升高，这两个血清标志物水平的异常变化可提示CRC的发病，可能被用于CRC的辅助诊断；肿瘤部位发生在结肠、肿瘤直径≥5 cm、肿瘤浸及浆膜层、存在淋巴结转移、存在远处转移的患者的血清CA19-9、COX-2水平均较高(t=3.405～6.877,P<0.05)，说明CRC患者外周血清CA19-9、COX-2水平与其肿瘤的生物学特征具有一定的相关性，可用于评估肿瘤的生长状态和患者的病情；Dukes分期为D期患者的血清CA19-9、COX-2水平均显著高于其他3期且C期患者的血清CA19-9、COX-2水平均显著高于A期或B期(U=5.615～8.723,P<0.05), Spearman等级相关分析结果显示，CRC患者的Dukes分期与血清CA19-9水平(rs=0.816)、血清COX-2水平(rs=0.725)均具有相关性(P<0.05), 说明CRC患者外周血清CA19-9、COX-2水平与患者的Dukes分期具有相关性，可用于辅助评价肿瘤的浸润程度和转移情况、指导临床治疗方案的制定，并可对患者的预后情况做出预测。

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收稿日期:2015-03-20

中图分类号:R 735.3

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2015)17-159-03

DOI:10.7619/jcmp.201517059