主成分分析法用于中药混合粉流动性表征的研究

张南 廖正根 乔军辉 王亚楠 李孟石

主成分分析法用于中药混合粉流动性表征的研究

张南 廖正根 乔军辉 王亚楠 李孟石

目的采用主成分分析法对中药混合粉体流动性进行表征, 并研究润滑剂、崩解剂对中药混合粉流动性的影响。方法选取肿节风浸膏粉、微晶纤维素及两者1∶1混合粉为模型药, 并在混合粉中加入微粉硅胶(润滑剂)、硬脂酸镁(润滑剂)、PVPP(崩解剂)。测定各混合粉体的休止角、平板角、压缩度、均齐度, 采用主成分分析法评价分析七种粉体的流动性。结果A+3％PVPP, A+0.3％微粉硅胶, A+3％硬脂酸镁, A+0.3％微粉硅胶+3％PVPP四种粉体F值为负值其流动性较好。结论中药浸膏粉经过与辅料混合可以有效改善其流动性, 润滑剂和崩解剂都能改善中药混合粉的流动性。

中药混合粉；主成分分析；润滑剂；崩解剂

在中药固体制剂的生产中, 中药粉体的流动性对制剂产品的质量有重要的影响[1］。测定粉体的流动性并进一步改善它的流动性, 对粉体的生产工艺、传输、储存、装填以及中药制剂中的不同成分的混合、颗粒剂、片剂、散剂、胶囊剂等的成型和装量有着重要的意义。准确表征药用粉体的流动性是控制固体制剂质量的重要基础和手段[1-3］。

药用粉体的流动性评价方法较多, 欧洲药典和美国药典采纳的方法中最基本的方法是质量流率法[4,5］。在实践中,即便使用流通口径很大的漏斗, 仍有很多粉体不能通过漏斗,因此在实际生产中多改用测定粉体的休止角来表征流动性,休止角越小表示流动性越好。然而休止角的测定往往受人为因素影响较大, 而且不准确。有研究使用压缩度、粒度分形维、均匀度、黏聚力、内摩擦角等方法测定粉体的流动性[6-9］。HR法使用压缩度评价粉体材料流动性具有直接而实用的特点。

主成分分析是一种多元统计分析方法, 旨在利用降维的思想, 把多指标转化为少数几个综合指标, 已经初步应用于中药材的品质综合评价与分类中[10,11］。其核心是保证在原始数据信息丢失最小的情况下, 对高维变量进行降维处理。粉体的流动性有很多影响因素, 本实验将多个影响因素测定结果依据其对流动性影响的强弱程度进行标准化后主成分分析, 主要测定中药粉体的休止角、平板角、压缩度、均齐度等指标进行表征。

1 材料与方法

1.1 材料 PH101微晶纤维素(安徽山河药用辅料有限公司, 批号：091009)；微晶纤维素MCC(安徽山河药用辅料有限公司, 批号：091109)；微粉硅胶(青岛海洋化工有限公司,批号：0110280)；硬脂酸镁(中国医药上海化学试剂公司,批号：20111108)；交联聚维酮PVPP(安徽山河药用辅料股份有限公司, 批号：110702)。

1.2 仪器 GZX-9140 MBE数显鼓风干燥箱(上海博讯实业有限公司医疗设备厂)；BT-1000型粉体综合特性测试仪(丹东市百特仪器有限公司)；BS124S型电子分析天平(Sartorius公司)；DZF-6050型真空干燥设备(上海新苗医疗器械制造有限公司)VH-5混合机(吉首市中诚制药机械厂) Mastersizer2000 激光粒度测定仪(英国马尔文仪器有限公司)

1.3 方法

1.3.1 混合粉体的制备 取干燥的肿节风浸膏粉碎过5号筛, 后与微晶纤维素按质量比1∶1混合30 min, 得到肿节风与微晶纤维素的混合粉(下文中缩写为A)。取混合粉A分别加入3％硬脂酸镁、0.3％微粉硅胶、3％PVPP, 分别混合30 min,得到改性后的混合粉体：A+3％硬脂酸镁、A+0.3％微粉硅胶、A+3％硬脂酸镁+3％PVPP、A+0.3％微粉硅胶+3％PVPP。

1.3.2 角度的测定 使用BT-1000型粉体综合特性测试仪测定混合粉体的休止角与平板角。

1.3.3 压缩度测定 使用BT-1000型粉体综合特性测试仪测试, 测定松密度ρa与振实密度ρb, 并根据HR=ρb/ρa计算压缩度。

1.3.4 粒径与粒径分布 使用Mastersizer2000激光粒度测定仪干法模块测定粉体粒径, 以D90和D50表示, 并计算其均齐度=D90/D50。

2 结果

2.1 粉体物性测定结果, 见表1。

表1 粉体物性测定结果

休止角、压缩度、HR值、粒径与粒径分布等参数都可以直接描述粉体的流动性[2］。但是以单一参数表征流动性,发现物料流动性趋势类似, 但是略显粗糙。因此粉体的流动性通常无法用单一的特性值来表达。

休止角的测定是检验粉体流动性好坏的最简便的方法。休止角的大小反映粉末颗粒之间相对运动自由程度。休止角越小, 说明粉体的流动性越好。休止角作为最为普遍的测试方法, 能够反映物料的流动性差异, 但其误差较大, 同时对于物性接近的物料不能区分, 如MCC、A+3％PVPP、A+3％硬脂酸镁+3％PVPP都是(50±0.5)°。加入润滑剂后, 休止角为(51±2)°, 相对肿节风：微晶纤维素1∶1混合粉59°有明显差异。

HR值<1.3时流动性较好, >1.3时流动性较差。该实验的八种粉体中, 微晶纤维素的压缩度最小, 明显区分于中药浸膏粉和混合粉体。

从粒径角度分析随着粒径的减小, 流动性变差。均齐度可以表征粒子的规整程度, 越接近1越好。A混合粉D90粒径与D50粒径相差比较大, 均齐度不佳, 间接影响到流动性。加入润滑剂和崩解剂的混合粉, 均齐度值较原中药浸膏混合粉减小, 可以说明润滑剂和崩解剂的加入使得浸膏粉流动性得到改善。

2.2 主成分分析结果 将休止角、平板角、压缩度、均齐度4个指标进行标准化, 形成协方差矩阵、相关系数矩阵和主成分载荷矩阵等。进一步求矩阵的特征值及相应的单位特征向量、累计贡献率等。见表2, 表3。

表2 系数矩阵(相关矩阵)

表3 方差分解主成分提取分析表(％)(解释的总方差)

从表2可以发现, 休止角与压缩度关系最大, 由于颗粒的表面作用力, 通常得到休止角变大, 压缩度相应变大。除了A+3％PVPP混合粉：休止角小, 压缩度最大。平板角的测定原理类似于休止角, 故平板角与休止角相关性大。粒径大小与粒径分布与压缩度相关性大。粉体的粒径大且均齐度越小, 则压缩度越小。

从表3可以看出, 只有第1个主成分特征值>1, 前两个累计方差贡献>80％。只要2个主成分就能评价中药粉体的流动性,4个主成分累积贡献率共100％, 使用新的低维变量代替原始高维变量能够较为客观地反映各因素作为评价流动性指标的品质。在此基础上进行因子分析, 因子得分是由主成分分析得到因子荷载矩阵的荷载系数, 如第1主成分因子得分反映了各成分对第1主成分的影响。权重系数的计算依据其方差贡献的大小, 即各主成分的贡献率与4个主成分的总贡献率之比, 第1主成分的权重为57.389％ /100％ =0.57389, 同理可得,第2、3、4主成分的权重分别为0.24037、0.15765、0.02808。有实验证明, 因子综合得分F与中药粉体流动性呈负相关,即F值越小流动性越好[2］。因此可以得到主成分的综合因子得分并排名, 结果见表4。A+3％PVPP；A+0.3％微粉硅胶；A+3％硬脂酸镁；A+0.3％微粉硅胶+3％PVPP四种粉体F值为负值, 其流动性较好。

表4 主成分负荷矩阵

结果表明, 润滑剂的加入对中药粉体的流动性有明显的改善作用。微粉硅胶和硬质酸镁易与中药浸膏混合粉混匀并附着于混合粉表面, 能改善粒子表面的静电力分布, 减弱粒子间的范德华力；改善粒子表面的粗糙度, 减小粒子间的摩擦力等。数据显示, 崩解剂PVPP本身具有良好的流动性,同样能改善中药浸膏粉的流动性。微晶纤维素粒径分布窄,使得其均齐度最小, 但是其粒径较小, 导致其表面范德华力、静电力较大, 会发生粒子间的粘附与凝聚现象, 流动性最差。中药浸膏粉与微晶纤维素混合后, 流动性较两者得到改善；崩解剂和润滑剂能同时提高中药混合粉的流动性。

3 讨论

本实验使用主成分分析的方法对中药浸膏混合粉体进行流动性测定, 改变了过去单独依赖休止角或少数几个参数的做法, 能够获取量化的数值, 并建立合理的评分标准, 对于实践中评价粉体流动性有相对客观的标准, 方便了流动性计算。

实验证实, 润滑剂和崩解剂能同时改善中药浸膏混合粉体的流动性。推其原因, 在于填充粒子的表面空隙, 使粒子圆整度提高, 减小流动时的摩擦阻力；改变粒子表面荷电,减小粒子间的作用力, 降低粘附性和凝聚性。其更深层次的作用机理有待继续研究。

主成分分析方法旨在利用降维的思想, 把多指标转化为少数几个综合指标, 是一种有效数学变换的方法。实验数据不能单纯通过数学方法进行分析, 更需要基础的专业知识进行指导和考证。在今后的实验与实际应用中, 仍然需要增加样本量, 选取合适的参数, 不断考察该方法在中药粉体流动性测试中的适用性。

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[2]杜焰, 赵立杰, 冯怡, 等. 中药粉体流动性表征方法研究.中国中药杂志,2012,37(5):589-593.

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.02.161

2014-10-30］

国家自然科学基金项目(项目编号：81160522)；“赣鄱555”工程领军人才培养计划项目

450003 郑州人民医院药学部(张南 乔军辉 王亚楠 李孟石)；江西中医药大学现代中药制剂教育部重点实验室(廖正根)

通迅作者：廖正根