胃肠癌腹膜转移的研究进展

徐惠绵

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胃肠癌腹膜转移的研究进展

徐惠绵

徐惠绵二级教授，博士生导师，中国医科大学附属第一医院肿瘤中心主任，国务院特殊津贴专家，中华医学会肿瘤学分会候任主任委员兼胃肠肿瘤学组组长，中国抗癌协会胃癌专业委员会候任主任委员，辽宁医学会肿瘤学会主任委员，辽宁抗癌协会副理事长兼秘书长，辽宁省高等学校攀登学者。先后主持承担“973”国家重大基础研究项目子课题1项、“863”国家高技术研究发展计划项目1项、国家自然基金5项、省部级科研项目11项。在国内外著名杂志发表SCI收录论文93篇，国内核心期刊论文161篇，累计影响因子300余点。主编胃癌专著2部。荣获2001年、2006年国家科技进步二等奖2项、省科技进步一等奖1项，教育部高等学校科技进步一等奖1项。

【摘要】腹膜转移作为胃肠癌的一种最常见的转移形式，其发生发展过程有着复杂的机制。作者以经典的种子-土壤学说为切入点，对近些年国内外学者对腹膜转移中诸多问题的研究进展进行了系统的阐述。

【关键词】胃肠肿瘤；肿瘤转移；腹膜

作者单位：110001 沈阳，中国医科大学附属第一医院肿瘤外科(Email：xuhuimian@126.com)

胃肠癌是亚洲发病率致死率均较高的恶性肿瘤，有约30万人每年死于胃肠癌。腹膜转移作为胃肠癌最常见的转移形式，有超过50%的术后复发病例为腹膜转移[1-2]。因此深入研究胃肠癌腹膜转移的发展过程、发病机制，对患者的预后至关重要。腹膜转移的发病机制涉及移动、粘附、降解、免疫逃避等诸多因素。近年来，“种子-土壤”学说被普遍认为是胃肠癌术后复发转移的主要学说，此学说将胃肠癌腹膜转移的特殊癌细胞比作成种子，将孕育癌细胞的适宜环境比作成土壤[3-4]。笔者就目前胃肠癌腹膜转移机理及其临床应用的研究进展，通过“种子-土壤”学说为切入点进行简单综述。

一、种子因素

胃肠癌细胞穿透胃浆膜后，可脱落于腹腔形成了“种子”，游离癌细胞在多基因共同作用下，分化出有种植潜能细胞亚群，具备了向远处转移、浸润的能力。如今分子生物学技术高速发展，许多新的肿瘤标志物已被作为胃肠癌腹膜亚临床转移的诊断或预测性指标。例如，在胃肠癌组织及腹水中冯众一等[5]研究发现MMP-7有明显升高，尤其在发生淋巴结转移的胃肠癌患者中极显著增高。王振宁等[6-7]研究发现，Ⅳ型胶原和层粘连蛋白作为蛋白水解酶降解基底膜的产物，在腹膜转移阳性的患者中有显著升高，表明胃肠癌腹膜转移时存在降解细胞外基质的过程。与此同时，Miyagi等[8]将TIMP-1基因转染至高腹膜转移的胃肠癌细胞中，发现接种癌细胞的裸鼠腹腔中并不形成腹膜转移。

黏附是肿瘤细胞转移过程中至关重要的步骤，近年来受到越来越多的关注，多种黏附分子是细胞膜上的糖蛋白，能够介导细胞间及与细胞外基质黏附的结构，其表达与肿瘤细胞黏附于腹膜密切相关。有许多黏附分子参与腹膜转移的过程，其中E-钙黏素介导肿瘤细胞之间的密切连接，从而使其难以脱离原发灶。研究中发现[9]，腹膜转移、Bormann Ⅳ型、浆膜受侵、弥漫性生长及生存不足5年的患者的E-钙黏素表达量显著降低，提示E-钙黏素可作为预测胃肠癌腹膜转移的临床指标。赵东辉等[10]发现CD44在癌细胞与腹膜间皮细胞黏附过程中也发挥重要作用，其表达水平与浆膜受侵类型、肉眼腹膜转移显著相关。Nishimura等[11]研究发现在动物模型中，可以通过CD44单抗抑制胃肠癌细胞株的腹膜转移，延长模型鼠的生存期。

毫无疑问，胃肠癌发生腹膜转移时，癌细胞需获得运动能力。其中，肝细胞生长因子(HGF)是胃肠癌细胞运动能力方面研究较多的动力因子，HGF受体表达与胃肠癌的淋巴结转移、浸润深度、进展程度密切相关。Tahara等[12]研究发现，胃肠癌细胞分泌多种细胞因子，促进基质细胞分泌HGF，介导癌细胞从原发灶脱落发生腹膜转移。另有研究在胃癌的生长与浸润过程中，胃成纤维细胞分泌的HGF发挥重要作用[13]。笔者认为无论是癌细胞在侵破胃肠浆膜，还是在形成腹膜转移都需要动力因子的协助。

二、土壤因素

国内外达成共识，腹膜转移是一个多因素、多阶段参与，并且涉及许多分子机制的复杂过程。首先，缺氧被认为是肿瘤恶性进展的启动因素，浸润的肿瘤细胞会处于缺氧状态，癌细胞会通过缺氧诱导因子-1(HIF-1)向氧浓度发生变化的环境进行迁移。李熳等[14]研究发现，高表达HIF-1肿瘤细胞具有更高的腹膜转移能力，在胃壁内浸润生长的肿瘤细胞会面临缺氧的状态，上调肿瘤细胞的HIF-1，改变下游基因的表达。例如为了降解细胞外基质，上调基质金属蛋白酶的表达，使肿瘤细胞能够穿透浆膜层，获得更高的移动能力。

胃肠癌细胞在转移和侵袭腹膜时，会对其进行再改造。腹膜由广泛的单层间皮细胞所覆盖，起初间皮细胞被认为只有防止组织粘连和润滑的作用，然而腹膜间皮细胞对于腹膜的功能、结构和内环境的稳定有十分重要的价值[15]。那迪等[16]研究表明，经胃肠癌细胞培养的上清处理过后间皮细胞发生形态学等改变。并且癌细胞可以诱导间皮细胞凋亡，甚至脱落，促进了胃肠癌细胞在腹膜上粘附、定植。近年来发现转化生长因子β1(TGF-β1)与肿瘤生长、浸润和转移关系密切。为考察诱导间皮细胞变化在腹膜转移形成过程中的作用，赵东晖等[17]研究发现TGF-β1与胃癌的分期、浆膜受侵、腹膜转移及患者预后明显相关。并且，从TGF-β1信号通路为切入点吴涛等[18]研究发现，通过siRNA技术下调SGC-7901中TGF-β1表达，抑制了胃肠癌细胞对腹膜间皮细胞的粘附。

作为腹腔内腹膜上的一种特殊的淋巴样组织，腹膜乳斑是是腹腔内防御反应的重要场所，是主要由巨噬细胞构成，并伴随肥大细胞、淋巴细胞和血管构成的外观呈乳白色的斑块。尽管目前国内对乳斑的研究尚浅，但其重要性已达成共识[19-20]。Hagiwara等[21]研究发现通过向小鼠腹腔内接种P388白血病细胞，白血病细胞主要集中于大网膜乳斑上，并且侵入的肿瘤细胞的数量与乳斑的数量有着显著的相关性。笔者认为，胃肠癌细胞在穿透浆膜后，在种植大网膜的过程中，选择性地种植于大网膜的乳斑上，提示乳斑是肿瘤种植性转移的特异性位点。

肿瘤细胞得以成功侵袭转移的关键之一在于能够逃避免疫系统杀伤。在执行抗肿瘤功能前，巨噬细胞需被激活才能发挥其杀伤肿瘤细胞的细胞毒作用。国外研究已进行了这方面的探索，并且开发出激活乳斑巨噬细胞的生物调节制剂，以达激活机体本身的免疫系统完成抗肿瘤的作用。Shimotsuma等[22]研究发现注射了OK-432的大鼠腹膜腔中乳斑及巨噬细胞的数量增多，并且形态和功能得以变化。Koenen等[23]研究表明经单核细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)处理后，大网膜乳斑中的巨噬细胞对肿瘤细胞株的细胞毒性增加，并且腹腔内注射GM-CSF增加乳斑中巨噬细胞的数量。Kosaka[24]等研究发现，在胃癌腹膜转移动物模型中，利用CD80和白介素-2联合基因转染，结果其生存时间显著延长，提示防治患者腹膜转移和改善预后时可以联合免疫治疗。近年来，国内外多种生物调节剂已被用于临床，如卡介苗(BCG)、干扰素(IFN)、左旋咪唑(IMS)、肿瘤坏死因子(TNF)等，通过调节机体免疫系统来改善患者的预后。

综上所述，蛋白水解酶、黏附分子、细胞动力因子、腹膜乳斑、免疫系统等在胃肠癌腹膜转移过程中都是十分重要的。虽然近年来推广和开展规范化胃肠癌肿瘤根治术和系统化疗，但总体的治疗效果仍不理想。可能与腹膜转移的机体免疫力下降，肿瘤特异性等等有关。腹膜乳斑有抗原提呈和促淋巴细胞聚集增殖等免疫活性，使免疫治疗成为治疗腹膜转移的新方向。笔者相信，随着国内外不断深入研究胃肠癌腹膜转移的机理，将会为其临床治疗带来新的曙光。

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(本文编辑：陈瑛罡)

徐惠绵.胃肠癌腹膜转移的研究进展[J/CD].中华结直肠疾病电子杂志，2015，4(1)：2-4.

The progress in the research on peritoneal metastasis of gastrointestinal cancer

XUHui-mian

.DepartmentofOncology，FirstAffiliatedHospitalofChinaMedicalUniversity，Shenyang110001，China

Correspondingauthor：XUHui-mian，Email：xuhuimian@126.com

【Abstract】As one of the most common pattern,gastrointestinal cancer possessed complicated mechanisms.The author systemically reviewed the important researches on the whole procedure of peritoneal metastasis based on the the seed and soil theory.

【Key words】Gastrointestinal neoplasms；Neoplasm metastasis；Peritoneum

(收稿日期：2015-01-20)

基金项目：国家自然科学基金(81071956)

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2015.01.01