表柔比星相关心肌损伤患者血清NT-proBNP改变及临床意义

谢文卫，吴雪琴，周益萍，徐正琴，沈红粉，于　婷

(金坛市中医医院检验科，江苏 金坛 213200)

表柔比星相关心肌损伤患者血清NT-proBNP改变及临床意义

谢文卫，吴雪琴※，周益萍，徐正琴，沈红粉，于婷

(金坛市中医医院检验科，江苏 金坛 213200)

摘要：目的探讨表柔比星相关心肌损伤患者血清N端脑钠肽前体(NT-proBNP)改变及临床意义。方法选择2013年1月至2014年6月于常州市金坛区中医医院住院并接受表柔比星化疗的乳腺癌患者80例，根据是否出现心脏毒性症状分为心脏毒性组(13例)和对照组(67例)，动态观察化疗开始前、化疗第2个周期前、第4个化疗周期后1周的超声心动图和NT-proBNP水平改变。结果化疗后，患者左心功能出现了不同程度的损伤。心脏毒性组患者NT-proBNP水平在3个检测时间点中逐渐上升(P<0.05)。血清NT-proBNP水平在化疗的2个周期后和疗程结束后与LVEF呈负相关(P<0.05)。第2个周期前的NT-proBNP水平具有较高的早期诊断价值，当NT-proBNP水平升高超过63.7 ng/L时，早期诊断心功能损伤的曲线下面积(AUC)为0.77，灵敏度为75.0%，特异度为82.0%，阳性预测值为0.90，阴性预测值为0.60。结论NT-proBNP有望成为早期诊断和预警蒽环类抗生素化疗相关心脏毒性的生物学标志物。

关键词：心肌损伤；表柔比星； N端脑钠肽前体；临床意义

阿霉素是从松链丝菌浅灰色变株提取的蒽环类抗生素，其抗癌作用强，化疗指数较高，是乳腺癌化疗中常用的化疗药物。阿霉素嵌入DNA碱基对之间，并紧密结合到DNA上，阻止DNA依赖性RNA多聚酶的作用，干扰转录过程，属于细胞周期非特异性药物[1]。但由于其具有潜在的心脏毒性，影响患者的生存质量和长期预后，因此使阿霉素的临床应用受到限制[2]。据研究报道，阿霉素在标准化疗剂量内的心功能不全发生率为2%～30%[2]。表柔比星作为阿霉素的同分异构体，心脏毒性略有减少[2]。临床上，在使用阿霉素或表柔比星进行化疗时，都需要经常监测心脏功能，目前临床较为常用的监测指标是左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)，但是后者敏感性和特异性较低。当LVEF开始下降时，则已经表明心肌损伤严重并且难以逆转。N端脑钠肽前体(N terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP)主要由心室肌细胞在机械牵张和压力负荷的刺激下分泌的肽类激素，是临床上常用的评价心功能水平的血清标志物[3]。本研究监测接受表柔比星化疗的乳腺癌患者化疗时的NT-proBNP水平，结合临床表现综合分析，现报道下。

1资料与方法

1.1一般资料选择2013年1月至2014年6月于常州市金坛区中医医院住院并接受表柔比星化疗的乳腺癌患者80例。入选标准：年龄>18岁，病理学活检证实乳腺癌，无基础心功能不全病史，无血液病史以及本次化疗之前无化疗史。排除标准：既往化疗史，存在基础心脏病，如冠心病、心脏瓣膜病、先天性心脏病等患者。根据是否出现心脏毒性心功能损害分为心脏毒性组(n=13)和对照组(n=67)。

1.2治疗方法两组患者化疗方案为表柔比星[辉瑞制药(无锡)有限公司生产,批号：20121123]60 mg/m2+环磷酰胺(齐鲁制药有限公司生产，批号：20121205)600 mg/m2，每3周为1个周期，共4个周期。心脏毒性组患者加用磷酸肌酸、参麦注射液等营养心肌和小剂量培哚普利逆转心室重构，并根据病情对症处理。

1.3心脏超声检查使用GE公司Vivid9心超仪检查患者左心功能测定参数，包括左心室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter，LVEDd)、左心室收缩末期内径(left ventricular end systolic diameter，LVESd)、左心室缩短分数(left ventricular fractional shortening，LVFS)以及LVEF等。通过测量计算E峰值，A峰值，E/A比值，E峰减速时间以及肺动脉收缩压等了解心脏舒张功能。

1.4实验室检查所有入选患者分别于化疗开始前、化疗第2个周期前、第4个化疗周期后1周留取静脉血检测肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白I以及NT-proBNP水平。所有检验均由本院检验科完成。

2结果

2.1两组患者一般情况的比较两组患者在年龄、人类表皮生长因子受体2表达、激素受体表达以及基础疾病(高血压，糖尿病，高脂血症)比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1　两组接受表柔比星化疗的乳腺癌患者一般情况比较

ER：雌激素受体；PR：孕激素受体

2.2超声心动图结果80例乳腺癌患者经过4个周期的表柔比星化疗后，FS、E/A较化疗前下降，差异有统计学意义(P<0.05)；化疗前后的LVEF、LVEDD、LVESD比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3两组患者不同时间点心肌酶和NT-proBNP检验结果比较两组患者血清肌钙蛋白I水平在组间、不同时点间、组间·不同时点间交互作用差异无统计学意义(P>0.05)，而心脏毒性组肌酸激酶同工酶在化疗后出现了明显的上升，对照组化疗结束后下降；NT-proBNP水平在心脏毒性组患者中波动较大，在化疗结束后出现明显的上升，对照组化疗结束后升高，组间、不同时点间差异有统计学意义(P<0.05)，组间·不同时点间交互作用差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2　80例乳腺癌患者化疗前后超声

LVEF：左心室射血分数；FS：短轴缩短率；LVEDD：左心室舒张末期内径；LVESD：左心室收缩末期内径

表3　两组接受表柔比星化疗的乳腺癌患者不同时间点心肌酶和NTproBNP水平比较　(±s)

NT-proBNP：N端脑钠肽前体

2.4血清NT-proBNP和心功能不全的相关性血清NT-proBNP 水平在化疗的2个周期后和疗程结束后与LVEF呈负相关(P<0.05)。见表4。

表4　血清NT-proBNP水平与LVEF的相关性

NT-proBNP：N端脑钠肽前体；LVEF：左心室射血分数

2.5ROC曲线分析在3个时间点中，化疗第2个周期前的NT-proBNP水平具有较高的早期诊断价值，当NT-proBNP水平升高超过63.7 ng/L时，早期诊断心功能损伤的曲线下面积为0.77，灵敏度为75.0%，特异度为82.0%，阳性预测值为0.90，阴性预测值为0.60。

3讨论

表柔比星是阿霉素的同分异构体，也是一种周期非特异性抗癌化疗药物，对各期细胞均有作用，但对S期的早期最为敏感，M期次之，而对G1期最不敏感，对 G、S和G2期有延缓作用[2]。表柔比星的抗瘤谱较广，适用于包括急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌等在内的多种恶性肿瘤的化疗。由于与阿霉素同属于蒽环类抗生素，其心脏毒性始终是临床关注的热点问题[4]。心脏毒性主要是迟发性严重心力衰竭，而发生率与累积剂量呈正相关。有学者报道表柔比星化疗累积剂量<200 mg/m2、200～350 mg/m2、350～500 mg/m2以及>500 mg/m2时，心脏毒性的发生率依次为18.3%、32.3%、60.5%和100.0%[5]。本研究所选乳腺癌患者接受表柔比星的化疗累积剂量为60 mg/m2，出现心脏毒性事件发生率为16.4%。文献报道，当阿霉素蓄积量为500～550 mg/m2引起的心功能衰竭的发生率为4.0%；当>600 mg/m2时，引起的心功能衰竭的发生率在36.0%以上[6]。因此，在使用蒽环类抗生素治疗期间应进行密切监测心功能及药物的最大累积剂量。

目前对于蒽环类抗生素化疗相关心脏毒性的药物保护研究较多，研究报道沙棘总黄酮、烟酰胺、肉苁蓉总苷等均可以不同程度地抵抗蒽环类抗生素的心脏毒性，但是临床研究结果并不令人满意[7-9]。因此，尽早地发现心功能损伤，及时调整剂量并增加干预措施是减少蒽环类抗生素化疗相关心脏毒性事件发生的主要手段。本研究引入NT-proBNP这一临床常用的心功能诊断指标。与传统的BNP相比，NT-proBNP是一条不具有生物学活性的直链结构肽链，其半衰期为更长，在体外更稳定，更有利于实验室测定。因此，本研究选用更加稳定的NT-proBNP进行检验，结果显示NT-proBNP水平在心脏毒性组患者中波动较大，在出现临床症状以及LVEF下降之前，即出现了明显上升，ROC曲线分析NT-proBNP对心功能损伤具有早期诊断价值。

综上所述，接受表柔比星化疗的乳腺癌患者血清NT-proBNP 与心功能损伤相关，NT-proBNP有希望成为早期诊断和预警蒽环类抗生素化疗相关心脏毒性的生物学标志物。

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The Changes and Clinical Significance of NT-proBNP on Epirubicin Associated Cardiac ToxicityXIEWen-wei,WUXue-qin,ZHOUYi-ping,XUZheng-qin,SHENHong-fen,YUTing.(DepartmentofClinicalLaboratory,JintanCityHospitalofTraditionalChineseMedicine，Jintan213200,China)

Abstract:ObjectiveTo evaluate the changes and clinical significance of N terminal probrain natriuretic peptide (NT-proBNP) on epirubicin associated cardiac toxicity.MethodsEighty breast cancer patients treated with epirubicin chemotherapy admitted to Changzhou City Jintan Hospital of Traditional Chinese Medicine from Jan.2013 to Jun.2014 were divided into two groups:cardiac toxicity group(n=13) and control group(n=67).Echocardiography and levels of NT-proBNP in serum were measured at three time points: the day before chemotherapy,before second chemotherapy cycle and one week after the fourth chemotherapy cycle.ResultsThe patients showed left cardiac function injury of different degrees after chemotherapy.In the group of cardiac toxicity,the levels of NT-proBNP showed gradual increase at the 3 time points(P<0.05).The correlation analysis suggested that the levels of NT-proBNP showed a negative relationship with LVEF after two cycles of chemotherapy(P<0.05).The ROC analysis showed the NT-proBNP level before the second cycle had high value for early diagnosis.When the level of NT-proBNP was more than 63.7 ng/L,the AUC,sensibility,specificity,positive predictive value and negative predictive value were 0.77, 75.0%, 82.0%, 0.90 and 0.60 respectively.ConclusionNT-proBNP may serve as a convenient serum biomarker for the early detection of cardiotoxicity induced by anthracycline.

Key words：Cardiotoxicity; Epirubicin; N terminal proBNP; Clinical value

收稿日期：2015-03-24修回日期：2015-09-06编辑：伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.22.063

中图分类号：R541

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)22-4197-03