王少逸,韩 航,纪安成,陆步实南京工业大学药学院,南京 0009;江苏省药物研究所有限公司,南京 0009
利奈唑胺的合成
王少逸1,韩 航1,纪安成2*,陆步实2
1南京工业大学药学院,南京 210009;2江苏省药物研究所有限公司,南京 210009
对利奈唑胺合成工艺进行优化。以吗啉和3,4-二氟硝基苯为原料,经取代、还原反应得到中间体5;(R)-环氧氯丙烷7、邻苯二甲酰亚胺钾盐6发生取代反应合成中间体9;最后中间体5和9经取代、环化、水解合成目标产物利奈唑胺,总收率36.5%(以3,4-二氟硝基苯计)。
利奈唑胺;抗菌药;合成
利奈唑胺(linezolid,1),化学名为(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺,是由Pharmacia&Upjohn公司开发研制的第一个噁唑烷酮类抗菌药。2000年4月美国FDA批准,2001年3月在英国上市,2009年在中国上市,商品名Zyvox。可用于治疗G+球菌引起的感染,包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤病或皮肤软组织感染 (SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染[1]。
文献[1-4]主要报道了5条路线,本文参考文献[3],并对其合成路线做出改进后设计了以下路线(见图1):吗啉与3,4-二氟硝基苯发生取代反应,再通过Pd/C催化加氢得到的中间体5与(R)-环氧氯丙烷、邻苯二甲酰亚胺钾盐发生取代反应的中间体9经取代、噁唑烷环化、水解、乙酰化得到目标产物利奈唑胺,总收率(以3,4-二氟硝基苯计)36.5%。
1.1 仪器
MP-S3熔点仪(日本柳本株式会社,温度计未校正);Jeol JNM-ECP 300型核磁共振波谱仪 (内标:TMS;室温);Agilent 1100LC-MS型质谱仪;ZFI型三用紫外分析仪;TU-10001型分析天平。
1.2 试剂
吗啉(上海南翔试剂有限公司);3,4-二氟硝基苯(九鼎化学科技有限公司);R-环氧氯丙烷(上海凯路化工有限公司);其余试剂为市售国产分析纯。
图1 利奈唑胺的合成路线
2.1 3-氟-4-吗啉基硝基苯(4)
在250 mL的三口反应瓶中加入吗啉 (13 g,0.15 mol)、三乙胺(13 g,0.13 mol)、乙酸乙酯60 mL,30℃下滴加3,4-二氟硝基苯 (15.9 g,0.10 mol),机械搅拌8 h,水洗涤(100 mL×2),无水硫酸钠干燥后抽滤,滤液旋蒸去除溶剂,得到黄色固体,于70℃下鼓风干燥约5 h后得到22.47 g黄色固体,用丙酮和(100 mL丙酮和50 mL水)水重结晶得到22.28 g金黄色固体,m.p.108~109℃,收率98.5%。
2.2 3-氟-4-吗啉基苯胺(5)
在 250 mL的三口反应瓶中加入化合物 4(22.28 g,0.096 mol),10%Pd/C 2 g,甲醇120 mL和四氢呋喃(THF)30 mL,30℃常压氢化,薄层色谱(石油醚∶乙酸乙酯=5∶1)跟踪反应,结束后抽滤,滤液旋蒸去除溶剂,用正己烷洗涤(100 mL×3),每次加热搅拌冷却静置后抽出正己烷,回收正己烷,于70℃鼓风干燥约8 h,得到白色固体18.56 g,m.p.115~116℃,收率96.2%。
2.3 (S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(8)
250 mL反应瓶中加入邻苯二甲酰亚胺钾(27.45 g,0.148 mol)、R-环氧氯丙烷(11.42 g,0.124 mol)和150 mL DMF,加热至80℃反应4 h,反应液倒入200 mL水中,搅拌10 min,抽滤,70℃鼓风干燥约8 h,得白色固体24.38 g,m.p.103~104℃,收率92.3%。
2.4 N-(3-邻苯二甲酰亚胺基-2-(R)-羟丙基)-3-氟-4-(吗啉基)苯胺(9)
将250 mL反应瓶置油浴锅上,在反应瓶中加入化合物5(18.56 g,0.095 mol)、化合物8(24.38 g,0.114 mol)用200 mL乙醇和70 mL水溶解,加热回流8 h,冷却至室温,抽滤,于70℃鼓风干燥约8 h,得白色固体31.16 g,m.p.187~188℃,收率82.3%。
2.5 (R)-[N-3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺(10)
将碳酰二咪唑 (15.18 g,0.094 mol)、化合物9(31.16 g,0.078 mol)置于250 mL的反应瓶中,用100 mL二氯甲烷溶解,室温下机械搅拌8 h,用水洗涤3次(100 mL×3),抽滤后用150 mL的无水乙醇加热回流2 h,冷却至室温,无水硫酸钠干燥后抽滤,滤液旋蒸去除溶剂,于70℃下鼓风干燥约8 h,得白色固体21.17 g,m.p.197~198℃,收率63.8%。
2.6 (R)-[N-3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲胺(11)
将250 mL反应瓶置于油浴锅上,在反应瓶中加入化合物 10(21.17 g,0.050 mol)、80%水合肼(12.6 mL)、甲醇50 mL和二氯甲烷100 mL,机械搅拌,加热回流2 h,冷却至室温,加入100 mL的水,用二氯甲烷提取2次(50 mL×2)。二氯甲烷相经无水硫酸钠干燥后抽滤,滤液旋蒸去除溶剂,得到白色固体,将其于70℃下鼓风干燥约12 h,得到13.21 g, m.p.178~179℃,收率90.7%。
2.7 利奈唑胺(1)
将化合物11(13.21 g,0.045 mol)和120 mL乙酸乙酯加入250 mL的反应釜中,室温滴加乙酸酐8.8 mL,搅拌2 h,冷却至10℃,抽滤,用80 mL异丙醇重结晶,所得固体于70℃鼓风干燥12 h,得白色固体12.31 g,m.p.182~183℃,收率81.6%。1H-NMR(DMSO,500 MHz),δ=1.85(s,3H,CH3CO),δ=2.96(t,4H,J=5 Hz,2CH2N),δ=3.42(t,2H,J=5.5 Hz,CH2N),δ=3.72 (m,1H,CH2N),δ=3.74 (t,4H,J=4.5 Hz,CH2O),δ=4.08(t,1H,J=9 Hz,CH2N),δ=4.72(m,1H,CHO),δ=7.05(t,1H,J=9 Hz,Ar-H),δ=7.18(dd,1H,J=2 Hz,9 Hz,Ar-H),δ=7.49(dd,1H,J=2.5 Hz,15 Hz,Ar-H),δ=8.21(t,1H,J=5.5 Hz,NH)。
本文参考文献[4]合成路线,在其基础上进行了多方面的改进:①在由化合物5和8合成化合物9的反应中,反应时间从22 h缩减为8 h,大大缩短了反应时间,并且减少了搅拌6 h的后处理操作,在缩短了反应时间的同时也保证了收率。②在由化合物9合成化合物10的反应中,降低了反应温度,用碳酰二咪唑替代了碳酸二乙酯,减少了由反应原料带来的副产物,进而提高了反应的收率。③在由化合物10合成化合物11的反应中,用水合肼替代了甲胺,不仅缩短了反应时间,还提高了反应的收率。
[1]张淑婷,郝 岩,宋爱刚.一种利奈唑胺的制备方法:中国,102267955A[P].2011-12-07.
[2]李荣坡,周伟澄.噁唑烷酮类抗菌剂的合成[J].中国医药工业杂志,2003,34(6):44-51.
[3]施凯翔,林惠英,谢幼容.制备5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类的方法:中国,201010212502.2[P].2010-06-29.
[4]陈 炜,胡建良,张兴贤,等.利奈唑胺合成路线图解[J].中国医药工业杂志,2010,41(1):62-3.
Synthesis of Linezolid
WANG Shao-yi1,HAN Hang1,JI An-cheng2*,LU Bu-shi2
1School of Pharmaceutical Sciences,Nanjing Tech University;2Jiangsu Provincial Institute of Materia Medica Co.,Ltd.,Nanjing 210009,China
Linezolid was synthesized.The key intermediate 5 was synthesized from morpholine and 3,4-di-fluoronitrobenzene by substitution and reduction reactions.(R)-Epichlorohydrin 7 reacted with potassium phthal-imide 6 by substitution to get intermediate 9.Finally,intermediate 5 reacted with intermediate 9 via substitution, cyclization and hydrolysis to afford the target compound linezolid with an overall yield of about 36.5%.
Linezolid;Antibacterials;Synthesis
R914.5
A
1673-7806(2015)03-274-02
王少逸,男,硕士生 E-mail:wsyfromwx@163.com
*通讯作者纪安成,男,研究实习员 E-mail:jac_1982@163.com
2014-11-12
2014-12-16