联合血液净化治疗对重症急性胰腺炎患者炎症因子和疗效的影响

徐彦立

（郑州市人民医院重症医学科 450003）

重症急性胰腺炎（SAP）起病急，病情险恶，常伴全身炎性反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）。炎性介质和细胞因子进入血液循环后进一步激活其他炎性细胞，释放更多的炎性介质，形成恶性循环，易导致休克、感染、多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），如不能及时有效控制，预后差，并发症多，病死率高［1］。血液滤过常用于SAP 的血液净化治疗，由于其膜面积非常有限，只能吸附清除中、小分子炎症介质［2］，限制其血液净化效果。因此，将血液滤过与其他血液净化方式联合应用成为必要。随着吸附材料如合成树脂及包膜技术的进步，灌流技术日益成熟。本院ICU 对SAP 在常规综合治疗的基础上，同时应用联合血液净化（CBP）治疗40例，并与同期常规综合治疗的42例进行比较，旨在探讨CBP对SAP的疗效影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2011年3月至2013年12月在本院ICU符合标准的82 例SAP 分为两组。CBP 组40 例，其中男26例，女14例，年龄（51.3±10.5）岁，发病时间（2.5±1.2）h；酗酒22例，高脂饮食15例，原因不明3例；合并急性肝功能衰竭（acute liver failure，ALF）8例，急性肾衰竭（acute renal failure，ARF）12例，急性成人呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrom，ARDS）17例，MODS 3例。对照组42例，其中男29例，女13例，年龄（50.6±11.7）岁，发病时间（2.6±1.3）h；酗酒23例，高脂饮食14例，原因不明5例；合并ALF 11例，ARF 12例，ARDS 17 例，MODS 2 例。两组患者的性别、年龄、病因、并发症比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理学委员会审查批准。纳入标准：（1）符合中华医学会外科学分会胰腺外科学组制订的SAP诊断及分级标准［3］：起病急，持续性腹痛、腹胀；血清淀粉酶活性大于或等于正常值上限3倍；并有下列情况之一者，（A）局部并发症（胰腺坏死、假性囊肿、胰腺脓肿）；（B）器官衰竭，全身系统评分（Ranson）≥3 分；（C）急性生理学与慢性健康状况评分（APACHEⅡ评分）≥8分；CT 分级为D、E 级。（2）发病后48 h内入住ICU。（3）无胆道梗阻，无早期手术指征。（4）排除自身免疫性疾病或近3 个月应用过免疫抑制剂，严重血小板减少、血细胞减少或其他凝血功能障碍。（5）所有研究对象或委托人知晓病情并签署知情同意书

1.2 方法

1.2.1 常规综合治疗 入院后两组患者均在ICU 监护下，给予常规综合治疗：（1）氧疗；（2）禁食、禁水、持续胃肠减压、中药大黄灌肠；（3）全肠外营养支持，补充血容量，维持水和电解质平衡；（4）抑制胰酶分泌及活性，应用生长抑素14肽（施他宁）、蛋白酶抑制剂（乌司他丁）及质子泵抑制剂（奥美拉唑）；（5）早期选择性应用可透过血胰屏障的敏感抗菌药物（头孢哌酮舒巴坦、甲硝唑）以控制感染；（6）积极纠正休克、肾衰竭、心力衰竭、呼吸衰竭等并发症。监测呼吸状况和血气分析，高血糖应用胰岛素，急性肺损伤给予激素，ARDS早期行呼吸末正压（PEEP）通气。

1.2.2 血液净化治疗 CBP 组采用血液滤过联合血液灌流治疗，在入住ICU 后6h内开始，建立临时性血管通路，应用Seldinger技术行右侧股静脉单针双腔置管（美国ARROW 公司生产）。血液灌流治疗应用健帆牌JF-800A 血液灌流机，采用珠海健帆生物科技有限公司生产的HA330 一次性使用树脂灌流器，血液灌流器串联于血滤滤过器之前，给予先灌流串联滤过治疗150min后再继续行血液滤过，灌流速度为150～200mL／min，使血液与吸附剂颗粒充分接触，保证吸附效果。血液滤过采用德国Braun ACCURA CBP血滤机，滤器为德国Fresenius AV 600聚砜膜血滤器，膜面积1.4m2，置换液为改良Port配方。前稀释方式以50～80mL·kg-1·h-1输入，血流量控制在150～200mL／min，输入置换液2～3L／h。采用低分子肝素抗凝，首剂一次性静脉注射100U／kg，之后以8U·kg-1·h-1的速度持续抗凝，有出血倾向时减量或停用。每12小时更换滤器，连续应用72h。依据患者病情、电解质、血糖、血气分析及凝血指标的变化，及时调整置换液配方、抗凝剂用量。

表1 两组患者治疗前后生命体征及OI比较（±s）

表1 两组患者治疗前后生命体征及OI比较（±s）

组别 n 体温（℃） HR（次／min） RR（次／min） MAP（mm Hg） OI（mm Hg）CBP 组 治疗前 40 38.2±0.4 127.8±21.3 30.3±4.7 64.2±10.6 265.7±38.5 治疗后72h 40 37.5±0.3 115.9±18.4 22.6±5.1 91.4±14.7 314.6±31.4对照组 治疗前 42 38.1±0.5 128.4±19.2 31.6±5.3 63.5±10.4 267.7±41.3 治疗后72h 42 37.5±0.4 120.5±18.6 24.1±4.9 70.5±12.7 285.9±37.6

表2 两组患者治疗前后炎症因子及APACHEⅡ评分比较（±s）

表2 两组患者治疗前后炎症因子及APACHEⅡ评分比较（±s）

组别 n TNF-α（ng／L） IL-6（ng／L） hs-CRP（mg／L） PCT（μg／L） TG（mmol／L） APACHEⅡ评分（分）CBP 组 治疗前 40 551.2±83.6 146.3±13.8 102.9±14.4 7.7±2.3 6.8±4.3 17.5±4.3 治疗后72h 40 131.4±19.7 63.5±10.9 31.7±10.1 4.5±1.9 1.8±0.7 10.3±2.8对照组 治疗前 42 554.6±84.7 149.6±15.2 98.9±13.5 7.9±2.5 6.6±4.0 17.8±4.1 治疗后72h 42 326.5±110.7 129.4±14.6 87.2±12.8 6.9±1.8 5.1±2.3 16.0±3.6

1.2.3 观察指标 （1）于治疗前、治疗后72h检测心率（heart rate，HR）、呼吸频率（respiratory rate，RR）、平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）变化；（2）清晨空腹采集动脉血，用血气分析仪测定动脉血氧分压（PaO2）、动脉二氧化碳分压（PaCO2）、血氧饱和度（SaO2）等肺气体交换指标，并计算氧合指数（OI）；（3）炎性及血脂指标于治疗前、治疗后72h 检测。清晨空腹采集肘静脉血6mL，1 500r／min离心10min，分离血清，保存于-70 ℃冰箱中。各指标测定前置于室温下复苏，使用同一批号试剂检测。肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验（ELISA）测定法，TNF-α试剂盒购自美国Genzyme公司，IL-6试剂盒购自法国Diaclone公司；超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）采用电化学发光法测定，试剂盒购自美国Beckman公司；血清降钙素原（procalcitonin，PCT）采用双抗夹心免疫发光法测定，试剂盒购自德国Diagnostica公司；血清三酰甘油（triacylglycerol，TG）采用酶法测定，试剂盒购自上海科华试剂公司。上述指标均严格按试剂盒说明书操作；（4）于治疗前、治疗后72h进行APACHEⅡ；（5）记录两组患者临床症状如腹胀、腹痛等消失的时间、体温恢复时间、肠蠕动恢复时间、血淀粉酶恢复时间、住院时间及血液净化过程中出现的不良反应。

1.3 统计学处理 采用SPSS13.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，组间差异比较采用t检验，组内前后比较采用配对t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组生命体征及OI比较 治疗前两组患者的体温、HR、RR、MAP及OI比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后72h两组患者的T、HR、RR、MAP 及OI均较治疗前有显著改善（P＜0.05），而CBP 组患者MAP 及OI较对照组改善更显著（P＜0.01）。见表1。

2.2 两组炎症因子、TG 及APACHEⅡ评分比较 治疗前两组患者的TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT、TG 水平及APACHEⅡ评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后72h两组患者的TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT 水平及APACHEⅡ评分均较治疗前有显著改善（P＜0.05），而CBP组患者较对照组改善更显著（P＜0.05）。见表2。

2.3 两组恢复时间比较 CBP组患者的症状消失时间、体温恢复时间、肠蠕动恢复时间、血淀粉酶恢复时间及住院时间均明显短于对照组（P＜0.01）。见表3。

表3 两组患者各临床指标恢复时间比较（±s，d）

表3 两组患者各临床指标恢复时间比较（±s，d）

组别 n 症状消失时间体温恢复时间肠蠕动恢复时间血淀粉酶恢复时间住院时间CBP组40 4.6±0.8 2.7±0.4 3.2±0.5 5.3±0.9 19.6±4.5对照组 42 5.5±1.4 3.5±1.1 4.0±1.2 6.4±1.3 23.8±5.1 t 3.550 4 4.333 8 3.904 9 4.433 8 3.946 7 P＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.4 两组临床转归比较 于出院时统计，CBP 组40 例治愈35例，死亡3例，家属放弃治疗自动出院2例，治愈率87.5%，病死率7.5%；对照组42例治愈29例，死亡10例，家属放弃治疗自动出院3例，治愈率69.0%，病死率23.8%。CBP组的治愈率高于对照组（χ2＝4.076，P＜0.05），病死率低于对照组（χ2＝4.085 1，P＜0.05）。

2.5 不良反应情况 CBP 组患者均置管顺利，在净化过程中，有1例患者出现手足搐搦，给予10%葡萄糖酸钙10mL 静脉注射后症状消失；有1例患者出现寒战，给予5mg地塞米松静脉滴注后寒战消失。其余患者血液净化过程中均未出现凝血、过敏、血肿、血小板减少等并发症。CBP 组的不良反应轻微。

3 讨 论

SAP发病机制：（1）胰蛋白酶在胰腺管内活化致胰腺组织自身消化；（2）胰蛋白酶进入血液循环，激活机体单核巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞等释放大量炎性介质，如：TNF-α、L-1、IL-6、IL-8和IL-10等过量产生，进一步刺激其他细胞因子的产生，激发了连锁放大反应即“瀑布效应”，使得胰腺局限性炎症进展为SIRS和MODS。大量研究已证实了SAP 时血液促炎性因子水平与SAP病情严重程度呈正相关［4］。重要的促炎性因子有：（1）TNF-α是炎症反应过程中出现最早、最关键的炎症因子，它能激活中性粒细胞释放超氧化基团和弹性蛋白酶、增加白细胞膜表达黏附因子、诱导血管内皮细胞通透性增加，刺激其他细胞因子如白细胞介素等的合成与失控性释放［5-6］；（2）IL-6是在TNF-α、L-1等诱导下，由激活的巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等产生的急性时相因子，可通过加速和放大炎症反应的速度和程度，对组织器官造成损害。急性胰腺炎患者发病后24h内即可检出血清异常升高的IL-6水平，对诊断及评价病情严重程度具有重要意义［7］；（3）hs-CRP是一种由肝细胞合成的急性相反应蛋白，具有激活补体、促进吞噬和调节免疫的作用，可敏感反应急性胰腺炎炎症程度，可以作为急性重症胰腺炎早期诊断指标之一［8］；（4）PCT 可作为急性胰腺炎早期诊断指标，其升高程度与病情感染程度呈正相关，对判断急性胰腺炎患者病情的轻重和疗效具有良好的敏感性和特异性［9］。既往曾经主张手术及抑制胰腺分泌的药物治疗，而实践证明此治疗方案不能阻止SIRS和MODS的发生［10］，相反手术创伤引起的应激反应和继发感染会加重SIRS，增加病死率。因此，SAP早期宜尽量避免手术［11］，在内科用药的同时及时血液净化，有效地清除有关炎性介质，阻断SIRS进程，保护全身脏器功能，帮助患者较为平稳地度过急性期，改善疾病预后［12］，才是SAP治疗的关键所在［13］。

血液滤过通过对流和吸附作用非选择性地持续清除中小相对分子质量（＜50×103）、水溶性、不与蛋白或血浆等其他成分结合的炎性因子。由于其膜面积非常有限，只能吸附清除中、小分子炎症介质，同时TG 会阻塞滤器中空纤维导致炎症介质的清除效率下降。CRP、IL-6、TNF-α等属中大分子活性多肽，血液滤过对其清除较差，因此，将血液滤过与其他血液净化方式联合应用成为必要［14］。血液灌流是将患者的血液引流到体外，经过灌流器通过与固态的吸附剂相接触，以吸附的方式清除体内的外源性或内源性毒物，然后将净化的血液重新送回患者体内，从而达到血液净化的目的。本研究采用的HA330型树脂灌流器属中性大孔吸附树脂，容量大、速度快、机械强度高、生物相容性好。其吸附能力主要取决于三维网状结构的分子筛作用和树脂分子基团的电荷引力以及亲脂疏水特性，对分子结构中具有亲脂疏水基团（如带苯环或环状结构）及血浆蛋白结合率较高的大、中分子物质有相对特性的吸附性能，如：内毒素、TNF-α、白细胞介素、胆红素及炎症介质等。由于血液灌流不能维持机体的水、电解质及酸碱平衡，因此需要CBP可以取长补短，优势互补，最大程度地清除毒素和维持内环境的稳定，抑制全身炎症反应，加快病情恢复［15］。

在本研究中，CBP 组治疗优势突出表现在：（1）治疗后CBP组的MAP及OI上升更显著，提示CBP能获得更稳定的血流动力学和更好的肺功能改善；（2）APACHEⅡ以客观急性生理学参数为依据，同时考虑年龄及慢性健康状况对病情的影响，可对患者的病情严重程度做出定量评价［16］，分值越高，病情越重，预后越差，病死率越高。治疗后CBP组的TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT、TG 水平及APACHEⅡ评分降低更显著，提示增加HA330型树脂灌流的确能增加炎症介质和TG 的清除［17］，减轻全身炎症反应，改善预后；（3）治疗后CBP 组的症状消失时间、体温恢复时间、肠蠕动恢复时间、血淀粉酶恢复时间及住院时间均显著缩短，说明CBP 起效更迅速，预后更佳。虽然本研究观察样本量较少，CBP 治疗时间较短，但两组患者治愈率、病死率比较差异有统计学意义（P＞0.05）。本文结果足以显示CBP在治疗SAP 方面较常规综合治疗有更好的优势，这种组合式体外多器官功能支持及血液多重净化模式，无疑在SIRS和MODS患者未来的救治中具有广阔的发展前景。

［1］ Purushothaman S，Nair RR，Harikrishnan V.Temporal relation of cardiac hypertrophy，oxidative stress，and fatty acid metabolism in spontaneously hypertensive rat［J］.Mol Cell Biochem，2011，351（1／2）：59-64.

［2］ 胡大碧.重症急性胰腺炎非手术治疗的研究现状［J］.重庆医学，2012，41（14）：1429-1431.

［3］ 中华医学会外科学分会胰腺外科学组.重症急性胰腺炎诊治指南［J］.中华外科杂志，2007，45（11）：727-729.

［4］ 朝亚.连续血液净化治疗老年重症急性胰腺炎患者的疗效［J］.中国老年学杂志，2012，32（18）：4003-4004.

［5］ Li T，Luo NF，Du L，et al.Tumor necrosis factor-alpha plays an initiating role in extracorporeal circulation-induced acute lung injury［J］.Lung，2013，191（2）：207-214.

［6］ 郑倩，杜晓刚，陈雪梅，等.血液滤过联合灌流治疗对重症急性胰腺炎继发肺损伤患者血清TNF-α及血管内皮细胞RhoA 磷酸化修饰的影响［J］.第二军医大学学报，2013，34（7）：738-744.

［7］ 丁凯宏，班副植，黄承乐，等.急性胰腺炎患者血清降钙素原、超敏C反应蛋白、白细胞介素6水平变化及临床意义［J］.国际检验医学杂志，2013，34（17）：2241-2242.

［8］ 谷忠茨.C 反应蛋白、血糖、三酰甘油对诊断急性胰腺炎的诊断价值［J］.国际检验 医 学杂志，2012，33（2）：228-229.

［9］ 陈伟，刘文恩，谷秀梅，等.降钙素原在急性胰腺炎临床应用中的研究［J］.中华医院感染学杂志，2013，23（17）：4324-4326.

［10］ 王俊霞，肖雄木，李国辉，等.配对血浆滤过吸附联合高容量血液滤过治疗重症急性胰腺炎的临床研究［J］.天津医药，2013，41（10）：975-977.

［11］ 何涛，艾宇航，黄云.重症急性胰腺炎ICU 治疗分析：附162例报告［J］.中国普通外科杂志，2013，22（5）：671-673.

［12］ 周俊杰，罗琼湘，章雄军，等.早期连续性血液净化治疗重症急性胰腺炎14 例［J］.世界华人消化杂志，2012，20（9）：800-803.

［13］ 孙备，苏维宏.2013年美国胃肠病学会《急性胰腺炎治疗指南》解读［J］.中国实用外科杂志，2013，33（9）：768-772.

［14］ 常为民，杨进军.不同血液净化方式对高脂血症性胰腺炎的作用［J］.重庆医学，2012，41（17）：1706-1707.

［15］ 邹洪，胡建，胡睿东，等.联合应用血液灌流与血液透析对重症急性胰腺炎患者抑制性T 细胞的影响及疗效［J］.中国普通外科杂志，2014，23（3）：301-304.

［16］ 朱川，尹昌林，周人杰.APACHEⅡ评分对重症急性胰腺炎患者行高容量血液滤过治疗时机选择的价值［J］.重庆医 学，2012，41（23）：2371-2373，2376.

［17］ Degardin J，Pons B，Ardisson F，et al.Multiple organ failure complicating a severe acute necrotising pancreatitis secondary of a severe hypertriglyceridemia：a case report［J］.Ann Fr Anesth Reanim，2013，32（9）：611-614.