电子止吐仪联合盐酸帕洛诺司琼预防高致吐化疗药物所致延迟性呕吐的研究

刘 君，肖 扬，郭建雄，刘阳晨，魏 巍，周 娟

（江苏省泰兴市人民医院肿瘤科 225400）

恶性肿瘤化疗所致的恶心、呕吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）是化疗过程中最常见的胃肠道不良反应，严重影响肿瘤患者的治疗效果和生活质量。美国国家癌症研究所（NCI）的统计数据表明约75%的肿瘤患者会发生急性CINV（0～24h），约90%的患者会发生迟发性CINV（25～120h）。由于迟发性CINV 发生时间较晚，症状相对于急性较轻，在临床治疗中往往容易忽视。但对患者的治疗和生活质量可造成长期的负面影响。随着5-羟色胺（5-HT）受体拮抗剂的发展，急性呕吐的控制得到明显改善，但对延迟性呕吐的控制，除帕洛诺司琼外，控制效果均不理想，即使反复给药也难以控制［1］，同时头晕和便秘等不良反应明显。国外Petru等［2］报道帕洛诺司琼预防迟发性呕吐的控制率仅72%，即仍然有近30%的恶性肿瘤患者不能得到有效控制，而对于接受高致吐化疗药物治疗的患者迟发性CINV 控制率可能更低。因此，预防迟发性CINV 具有重要临床意义。电子止吐仪是一种新型体外经皮神经电刺激性治疗仪，它可以通过发出特定频率的低频脉冲，减少胃肠组织、脑组织中5-羟色胺3（5-HT3）的释放，从而防止恶心、呕吐的发生。本院于2013年6月至2014年3月完成电子止吐仪联合盐酸帕洛诺司琼预防高致吐化疗药物所致迟发性CINV 的临床试验，现将观察结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 需要接受含顺铂、阿霉素（≥60mg／m2）、表阿霉素（＞90mg／m2）、环磷酰胺（＞1 500 mg／m2）、异环磷酰胺（≥2g·m-2·d-1）等高致吐化疗药治疗的恶性肿瘤患者120例，年龄19～78岁，病种不限，按照入组先后顺序以1∶1的比例分配到试验组（电子止吐仪＋盐酸帕洛诺司琼）与对照组（盐酸帕洛诺司琼）。电子止吐仪为法罗适电子止吐仪（昆明法罗适科技有限公司），止吐药为盐酸帕洛诺司琼注射液（江苏正大天晴药业股份有限公司）0.25mg／支。

纳入标准：（1）所有病例经CT、MRI、手术、细胞学和（或）病理组织学及其他特殊检查明确诊断；（2）预计生存期大于3个月；（3）能配合观察，情绪稳定，近期（1个月内）未发生过其他重大个人或家庭事件；（4）化疗前血常规、肝肾功能正常；（5）化疗前24h无恶心、呕吐，以及未使用其他止吐药物。

排除标准：（1）有明确肿瘤脑转移者及颅内高压症；（2）癫痫患者；（3）各种原因引起的消化道梗阻或其他严重合并症者［如前庭功能障碍、电解质紊乱（低钠血症、高钙血症）、尿毒症及其他用药包括阿片类药导致的非化疗相关性恶心、呕吐］；（4）孕妇及哺乳期妇女；（5）存在化疗禁忌；（6）对金属接触过敏者；（7）腕部佩戴部位皮肤破损者；（8）佩戴心脏起搏器、体内血糖仪或人工耳蜗等植入性或外用医疗器械者。

1.2 治疗方法 试验组：化疗前30min，盐酸帕洛诺司琼注射液0.25mg（5mL），加用生理盐水稀释至20mL，静脉注射，时间不少于5min；化疗前30min同时在输液对侧手腕部佩戴、使用电子止吐仪，使用至化疗结束后第8天，根据个人的具体使用情况及舒适程度自行调节档位（共5档），仪器背面的2个金属板应紧贴腕部（在桡侧腕屈肌和掌长肌之间距离远侧腕横纹大约2～3cm 处的腕部正中位置），使用前确保锂电池完全充电（图1）。对照组：化疗前30 min，盐酸帕洛诺司琼注射液0.25mg（5mL），加用生理盐水稀释至20mL，静脉注射，时间不少于5min。

图1 电子止吐仪及其佩戴方法

1.3 观察指标及疗效评价 呕吐程度，0°：无呕吐（无论有无恶心）；Ⅰ°：1～2次呕吐；Ⅱ°：3～5次呕吐，Ⅲ°：呕吐5次以上。有效率＝（0°例数＋Ⅰ°例数）／总例数×100%。恶心程度分级，0级：无变化；Ⅰ级：食欲下降但进食量无明显减少，进食习惯及食物种类物改变；Ⅱ级：进食量明显减少；Ⅲ级：几乎不能进食，需要静脉补液。有效率＝（0级例数＋Ⅰ级例数）／总例数×100%。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件进行分析处理。计数资料采用百分比描述，两组恶心、呕吐控制率的变化采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 恶心、呕吐控制率 研究结果显示，试验组和对照组恶心的控制情况第2～6天比较差异有统计学意义（P＜0.05），第7～8天比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。试验组和对照组第2～6 天呕吐有效控制率比较差异有统计学意义（P＜0.05），第7～8天呕吐的完全控制率比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表1 两组患者对延迟性恶心控制率比较（n＝60）

表2 两组患者对延迟性呕吐控制率比较（n＝60）

2.2 不良反应 本研究中一些患者出现了止吐药相关不良反应，但反应程度较轻，两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），且同时使用了抗肿瘤药、地塞米松、抑酸药、保肝药等，患者及观察者难以判断相关不良反应是否与电子止吐仪、止吐药物相关。所有患者均未出现严重不良反应，也无因不良反应而终止治疗者，提示电子止吐仪、盐酸帕洛诺司琼安全性较好。见表3。

表3 两组患者不良反应发生情况比较（n＝60）

3 讨 论

CINV 可以分为急性、延迟性和预期性3类［3］，其中延迟性恶心、呕吐是指在给予化疗药物24h后出现的恶心、呕吐。美国NCI的统计数据表明约有90%的患者会发生延迟性CINV（25～120h），其中，40%～50%发生于化疗后24～48 h［4］，有时可持续5～7d，而高致吐药物导致的延迟性恶心、呕吐往往程度重，持续时间长，对患者营养状况及生活质量影响较大。根据2014美国国家综合癌症网络止吐治疗指南，高致吐药物包括卡氮芥（＞250／m2）、顺铂、阿霉素（≥60 mg／m2）、达卡巴嗪、环磷酰胺（＞1 500 mg／m2）、表阿霉素（＞90 mg／m2）、异环磷酰胺（≥2g·m-2·d-1）、链脲菌素等药物。化疗药导致呕吐的机制目前尚未完全阐明，但已明确指出了5-HT在CINV 中的重要作用［5］，化疗药物及其代谢产物刺激消化道黏膜，引起黏膜嗜铬细胞释放5-HT3，并作用于小肠的5-HT3受体，经迷走神经传至化学感受触发带（CTZ），再激活呕吐中枢引起呕吐；另外，代谢产物还可经血流刺激位于延髓网状组织和CTZ内的受体，如多巴胺受体、血清素受体，特别是5-HT3受体而引起呕吐，延迟性呕吐则可能与中枢5-HT3受体或肠嗜铬细胞再补充的5-HT3储备有关。而5-HT3受体拮抗剂主要通过阻断消化道黏膜内传入迷走神经末梢的5-HT3受体，从而对CINV 有明显的控制作用［6］。

随着5-HT 拮抗剂的发展，急性呕吐的控制得到明显改善，且昂丹司琼、雷莫司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼等对于CINV 的疗效相当，并可替换使用［7］。但对延迟性呕吐的控制，除帕洛诺司琼外，控制效果均不理想［8］。目前，多数学者推荐以甲氧氯普胺（胃复安）或5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松预防延迟性呕吐。但甲氧氯普胺在剂量较大时或某些易感患者可能引起锥体外系症状、幻觉，而大剂量应用激素容易导致骨质丢失、糖耐量减退和糖尿病加重、免疫抑制等其他不良反应也令人担忧，且对于氟米松预防化疗所致延迟性呕吐的临床价值，甚至有学者认为，其引起的失眠等一系列不良反应对患者造成的损害甚于预防延迟性呕吐给患者带来的益处［9］。盐酸帕洛诺司琼是新型的长效5-HT3受体拮抗剂，属第2代高选择性药物，与其他5-HT3药物比较，其亲和力大100倍，半衰期约40h［10］。国内外已有多项多中心临床研究证明了该药具有较强的、持久的止吐作用［11］，还可有效防治延迟性呕吐［12］。但是，帕洛诺司琼对比托烷司琼仅在预防中度致吐化疗药物所致延迟反应方面表现出很大的优势［13］，而在控制高致吐化疗药物延迟性反应方面，作用仍然有限。因此，高致吐CINV 仍是临床上面临的难题之一。

电子止吐仪是一种新型体外经皮神经电刺激性治疗仪，它是一种外观类似手表的电脉冲发生器，使用时佩戴在手腕部，仪器背面的2个金属板应紧贴腕部在桡侧腕屈肌和掌长肌之间距离远侧腕横纹大约2～3cm 处的腕部正中位置，它可以通过发出特定频率的低频脉冲并通过腕部的正中神经到达大脑皮层的高级中枢，它们会调节来自各种生物和物理通道的导致神经性呕吐的信号，同时也会调节往返于胃部的迷走神经信号，阻止或者延缓大脑向胃部传输呕吐信号并减缓胃部异常蠕动的频率。电子止吐仪能够明显减少胃肠组织、脑组织中5-HT3的释放，同时明显下调5-HT3受体，从而通过外周和中枢2个途径抑制呕吐中枢的兴奋性；此外，仪器还能降低血、胃及脑组织中SP物质同时阻断NK1受体，可以从配体和受体2个方面降低对呕吐中枢的兴奋性，从而防止恶心、呕吐的发生［14］。传统医学认为，内关穴位于前臂掌侧，腕横纹上2寸，掌长肌肌腱与桡侧腕屈肌肌腱之间，为手厥阴之络穴，又为八脉交会穴之一，对多种疾病引起的呕吐均有良效。此外，内关穴还具有镇静安神作用，可以通过减轻患者的紧张、焦虑情绪，起到缓解化疗所致恶心与呕吐的作用。通过止吐仪适当频率刺激内关穴使上、中、下三焦气体通畅，胃气下降，达到治疗恶心、呕吐的作用［15］。刺激的同时患者配合缓慢深呼吸还可以起到转移注意力、缓解患者焦虑情绪的功效。

本研究结果显示，高致吐药物CINV 反应控制有效率试验组第2～6天均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；延迟性呕吐反应完全控制率第7～8天试验组均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），说明电子止吐仪与帕洛诺司琼联合使用控制高致吐药物CINV 等胃肠道反应，要明显优于单独使用帕洛诺司琼。其缘由可能与二者的作用机理有关，盐酸帕洛诺司琼是新一代5-HT3受体拮抗剂，通过与5-HT3受体结合发挥作用，而电子止吐仪通过特定频率的低频脉冲刺激高级中枢，并减少胃肠组织、脑组织中5-HT3的释放，从而通过外周和中枢2个途径抑制呕吐中枢的兴奋性，二者之间存在协同作用，明显增强了止吐效果。而在不良反应方面，本研究结果显示，在使用盐酸帕洛诺司琼的同时佩戴电子止吐仪，不良反应与单用盐酸帕洛诺司琼相似，最常见的为便秘、头痛、乏力和腹胀等，多为Ⅰ°～Ⅱ°，未见Ⅲ°以上不良反应，而且不良反应经对症处理后均可缓解，部分患者未行治疗也可自行缓解。

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