Ca2+-钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ在心脏重构中作用的研究进展

刘乐乐　综述　李景东　审校

(华中科技大学同济医学院附属协和医院心内科,湖北武汉430022)

Research Progress of Ca2+/Calmodulin-Dependent Kinase Ⅱ in Cardiac Remodeling

LIU Lele,LI Jingdong

(Department of Cardiology, Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430022,China)

Ca2+-钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ在心脏重构中作用的研究进展

刘乐乐综述李景东审校

(华中科技大学同济医学院附属协和医院心内科,湖北武汉430022)

Research Progress of Ca2+/Calmodulin-Dependent Kinase Ⅱ in Cardiac Remodeling

LIU Lele,LI Jingdong

(DepartmentofCardiology,UnionHospital,TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430022,China)

研究发现，患有心肌肥厚或者心力衰竭的病人，Ca2+-钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(calcium/calmodulin-dependent kinase Ⅱ，CaMKⅡ)的表达含量和活性是上调的，而在各种病理性动物模型上，也发现了心脏重构时CaMKⅡ上调。并且在过度表达CaMKⅡ的转基因动物模型上，CaMKⅡ过度激活会损害Ca2+循环过程，延长动作电位时程(action potential duration,APD)，加重心力衰竭和增加心律失常发生。相反，抑制CaMKⅡ有保护心脏的作用[1]。因此，CaMKⅡ有望成为未来抗心力衰竭及心律失常的重要分子靶点。现就近几年来CaMKⅡ的研究进展进行扼要概括。

1CaMKⅡ的生物学特点及激活机制

CaMKⅡ是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，有α、β、γ、δ四种基因表型，这些基因表型有一定的序列同源性，其中CaMKⅡα、CaMKⅡβ主要分布在神经组织，CaMKⅡγ、CaMKⅡδ则在骨骼肌、肺脏、心脏和肝脏等组织均有分布。CaMKⅡ分子含6～12个同源或异源多聚体亚单位，形成齿轮状结构。每个CaMKⅡ亚单位包含3个不同的单元域，即氨基端催化域、含自我抑制位点和钙调蛋白(CaM)结合位点的中间调节域、羧基端结合域。CaMKⅡδ是心脏上的主要表型，CaMKⅡδβ和CaMKⅡδC分别分布在心肌细胞的胞核和胞质中，两者拥有相似的催化域结构和对Ca2+-CaM相同的敏感性。CaMKⅡδβ的可变区结构内含有由11个氨基酸序列构成的核定位信号，使其主要分布在胞核内，参与基因表达调控。CaMKⅡδC剪接体主要在胞质内。但这种分布也不是绝对的，在缺乏CaMKⅡδC时，CaMKⅡδβ也可能分布于胞核外。也有人发现心脏上除了CaMKⅡδβ、CaMKⅡδC分布外，还有CaMKⅡδ9分布，并发现在心肌肥厚模型上CaMKⅡδA的表达增加，但其功能仍不明确[2]。目前已发现了CaMKⅡ的五种激活途径，分述如下。

1.1CaMKⅡ的Ca2+-CaM依赖性激活

为最先发现的经典而广泛的激活途径，在基础状态下，CaMKⅡ的催化域被调节域所抑制处于失活状态，收缩期时Ca2+浓度增加，形成Ca2+-CaM复合物，结合到CaMKⅡ的调节域上，引起CaMKⅡ构象改变消除自我抑制作用，激活该酶。如果细胞内Ca2+-CaM的浓度持续升高，将会引起CaMKⅡ自抑区域中的Thr286/287位点发生自身磷酸化作用。自身磷酸化作用可以使CaM与CaMKⅡ的亲和力增加上千倍，称为“CaM捕获”；同时也可以使CaMKⅡ在缺乏CaM连接时仍能维持催化活力，称为自身磷酸化激活。蛋白磷酸酶PP1、PP2A、PP2C等可以使CaMKⅡ去磷酸化而失活[3]。

1.2CaMKⅡ的氧化激活

当活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)升高时，ROS通过氧化调节域上的蛋氨酸残基位点Met281/282激活CaMKⅡ，称为氧化激活。CaMKⅡ氧化激活也需要起始的Ca2+-CaM结合启动，但该激活方式不会增加CaMKⅡ与Ca2+-CaM的亲和力，因为CaM结合区域内的蛋氨酸残基氧化阻止了“CaM捕获”。自身磷酸化激活与氧化激活是一个相互促进的过程，在高ROS环境下，很多磷酸酶会失活，ROS可以通过减少Thr286/287的去磷酸化而增加自身磷酸化作用。研究发现氧化激活的CaMKⅡ(ox-CaMKⅡ)在多种心脏疾病中起重要作用，如心肌梗死、高血压及心力衰竭时都存在肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活和ROS水平升高，产生更多的ox-CaMKⅡ，而ox-CaMKⅡ则会促进心脏电重构，引起窦房结程序性细胞死亡以及严重心律失常等。作为心脏保护分子的甲硫氨酸亚砜还原酶A可以阻止CaMKⅡ的氧化激活，它在大脑中的表达水平和活力是随年龄增长而降低的，老年痴呆症的发生与此相关，然而在心脏上甲硫氨酸亚砜还原酶A是否具有上述年龄相关性仍不明确[3]。

1.3CaMKⅡ的糖化激活

新近发现糖尿病时，CaMKⅡ被Ca2+-CaM始动激活后，氧-衔接的氮乙酰葡萄糖胺(O-GLCNAC)会作用于CaMKⅡ调节域上的S279/280位点，启动CaMKⅡ的自主活力，这种O-GLCNAC调节的CaMKⅡ激活可以诱导肌浆网Ca2+外漏，干扰离子通道功能，引起糖尿病性心脏病和心律失常。O-GLCNAC调节CaMKⅡ激活的程度是依赖于血糖水平的，会被O-GLCNAC酶所逆转。抑制O-GLCNAC合成可以阻止糖尿病小鼠在受到多巴酚丁胺和咖啡因刺激时发生室性心律失常[4]。

1.4CaMKⅡ的一氧化氮激活

最近研究发现，在心肌细胞β肾上腺素受体(β-AR)兴奋时，存在一种不依赖于Ca2+-CaM的CaMKⅡ激活途径，该激活途径需要一氧化氮(NO)参与[5]。β-AR兴奋会激活蛋白激酶B，蛋白激酶B激活NO合酶1产生NO，NO则作用于CaMKⅡ调节域上的硝基化残基位点，启动CaMKⅡ自主活力导致肌浆网Ca2+外漏增加，进而发生心律失常[6]。也有研究指出NO激活CaMKⅡ可以上调ATP敏感性钾通道(IKATP)，缩短APD并增加最大舒张期膜电位，发挥缺血缺氧情况下的心脏保护作用[7]。

1.5CaMKⅡ的辅肌动蛋白激活

CaMKⅡ的辅肌动蛋白(α-actinin)激活方式也不依赖于Ca2+-CaM。α-actinin可以替代Ca2+-CaM作用于CaMKⅡα调节域上的Thr286-287位点激活CaMKⅡ，与经典的激活途径不同的是，一般情况下，CaMKⅡ调节域的Thr305-306位点磷酸化会阻止Ca2+-CaM结合，而Thr305位点磷酸化却不能阻止α-actinin结合，仅仅Thr306位点磷酸化才可以阻止α-actinin结合。这种α-actinin激活CaMK Ⅱ 途径主要参与调节神经系统中特定突触靶点，影响突触可塑性、学习及记忆能力[8]。

2CaMKⅡ对心血管的调节作用

2.1CaMKⅡ对钙稳态的调节作用

CaMKⅡ可以激活电压门控钙通道(LTCC)，增加Ca2+内流，称为钙电流(ICa)易化作用。且过度表达CaMKⅡ会增加ICa振幅，使其失活减慢[1]。CaMKⅡ可以磷酸化LTCCα亚单位的羧基末端和β2α亚单位的Thr 498位点[9]。CaMKⅡ活性增加会促进LTCC开放增加导致早后除极，发生心律失常[1]。提摩西综合征(Timothy syndrome)患者表现为CaMKⅡ活力增强、LTCC过度激活、ICa易化，以及APD延长和后除极，易出现恶性心律失常。使用CaMKⅡ抑制肽则可逆转ICa易化，恢复APD阻止早后除极和心律失常[10]。

在动作电位(AP)期间，Ca2+通过LTCC进入细胞内，激活兰尼碱受体2(RyR2)，使更多的Ca2+从肌浆网(SR)释放至胞质，即钙诱导的钙释放机制。Ca2+结合肌钙蛋白C，激活肌丝蛋白引起收缩反应。释放至胞质内的Ca2+主要通过SR钙泵(SERCA2a)回收至SR和胞膜上的Na+-Ca2+交换体将Ca2+转运至细胞外，引起心肌细胞舒张；受磷蛋白(PLB)为SERCA2a的负性调节器。CaMKⅡ通过对RyR2、PLB/SERCA2a和LTCC的磷酸化作用而调节心肌细胞的兴奋-收缩耦联。

研究发现CaMKⅡ作用于RyR2的Ser2814位点，蛋白磷酸酶A(PKA)作用于RyR2的Ser2809位点共同激活RyR2[11]。RyR2过度激活会引起SR Ca2+外漏，导致心肌收缩功能不全；也可因舒张期胞质内Ca2+浓度增加引起舒张功能不全；同时也会诱发晚后除极发生心律失常。在心力衰竭模型中，舒张期SR Ca2+外漏增加与CaMKⅡ活性增强有关，抑制CaMKⅡ可以逆转Ca2+外漏，降低SR Ca2+浓度[12]。在转基因小鼠模型[13]和人心脏上[14]都发现，CaMKⅡ可以通过激活RyR2增强异位起搏点的活性，引发心房颤动，使用KN-93抑制CaMKⅡ可以阻止RyR2激活所致的SR Ca2+外漏，而阻止心房颤动。在代偿性心肌肥厚发展为心力衰竭后，依赖于CaMKⅡ的RyR2 Ser2814位点过度磷酸化是RyR2功能失调的主要原因，而PKA调节RyR2 Ser2809位点途径并不起主要作用[11]。

在β-AR兴奋时，PKA和CaMKⅡ可以分别通过磷酸化PLB的Ser-16、Thr-17位点，解除PLB对SERCA2a的抑制作用，增强SR Ca2+重摄取，其中PKA途径起主要作用；但在持续性β-AR刺激时CaMKⅡ途径起主要作用[15]。此外，CaMKⅡ依赖性PLB磷酸化与频率依赖性舒张加速(FDAR)密切相关，FDAR指心率增快时心室充盈也相应加快，保证舒张期有效的心室充盈量。一些研究发现抑制CaMKⅡ会抑制FDAR[15-16]，但其他研究发现在敲除CaMKⅡδ的小鼠仍然存在FDAR，提示不依赖于CaMKⅡ的其他途径或另一种表型CaMKⅡγ在FDAR中起作用[17]。

2.2CaMKⅡ对Na+通道的调节作用

Nav1.5是心肌上主要的电压门控钠通道，除了窦房结和房室结上的起搏和传导细胞由Nav1.2和Nav1.3电流决定膜兴奋性外，其余所有的心房和心室肌细胞都由内向Nav1.5电流决定膜兴奋性。AP过程中钠电流(INa)由两部分组成：一部分是快速的Na+内流(INaT)形成AP的上升支，另一部分由更小的非失活部分晚钠电流(INaL)组成AP的平台期，INaL有助于维持正常的APD。目前认为快钠通道与晚钠通道都表达Nav1.5。

研究证实CaMKⅡ作用于Nav1.5的S571位点，CaMKⅡ过度表达会延长INaT失活时间，增加INaL。INaL增加则延长APD，发生长QT间期综合征3型[1]，也会促进心力衰竭时心律失常的发生[18]。CaMKⅡ是通过血影蛋白β4作用于Nav1.5，在心脏上，血影蛋白β4是CaMKⅡ的一个结合蛋白，血影蛋白β4结合CaMKⅡ复合物对于维持心肌细胞正常的Na+通道功能和膜兴奋性起重要作用[19]，抑制CaMKⅡ或使用INaL抑制剂雷诺嗪都可以通过抑制INaL发挥抗心律失常作用[10]。

2.3CaMKⅡ对K+通道的调节作用

瞬时外向钾电流(Ito)和内向整流钾电流(Ik1)在心肌细胞动作电位过程中起重要作用。CaMKⅡ可以直接磷酸化Kv4.3上的Ser-550位点，减慢Ito失活，加速其从失活状态恢复活性，上调Ito，使心肌细胞APD和不应期缩短，产生致心律失常作用[20]。而在慢性过度表达CaMKⅡ的小鼠心力衰竭模型中，发现Ito的快速部分(Kv4.3蛋白)表达下调，Ito的缓慢部分(Kv1.4蛋白)表达上调，总的Ito表达水平下调，导致APD延长[21]。慢性抑制CaMKⅡ(AC3-I小鼠模型)可以上调Ito和Ik1导致APD缩短，慢性过度表达CaMKⅡ导致心力衰竭时，Ito下调是继发于心力衰竭的次级反应。并且AC3-I鼠与PLB基因敲除鼠杂交会抵消Ito上调，提示CaMKⅡ的作用与SR Ca2+的反馈调节有关[21-22]。另外Ito表达水平也可以反馈调节CaMKⅡ活性，Ito下调会引起CaMKⅡ活性增强，导致心肌肥厚和心力衰竭；在不改变CaMKⅡ表达水平的条件下，Ito的过度表达可以减弱CaMKⅡ的自主活性[23]。

Ik1对稳定静息膜电位至关重要，Ik1下调(如在心力衰竭中)会增加心肌兴奋性，研究发现在过度表达CaMKⅡ的心力衰竭模型中，Ik1(kir2.1蛋白)表达下调[21]，慢性抑制CaMKⅡ会引起Ik1表达上调[22]。然而急性CaMKⅡ过度表达却引起Ik1上调[21]，并发现在犬类心肌细胞上，Ca2+浓度增加会引起Ik1上调，使用KN-93抑制CaMKⅡ 则会消除以上作用[22]。因此CaMK Ⅱ 对Ik1的调节作用尚未定论，仍需要进一步研究。

2.4CaMKⅡ影响心脏重构的远期效应

研究发现，CaMKⅡ可以调节基因转录导致心肌肥厚。在新生细胞的细胞核内，CaMKⅡδβ激活可以导致肥大基因表达，过度表达CaMKⅡδβ及CaMKⅡδC 均可引起心肌肥厚、扩张和心力衰竭，慢性抑制CaMKⅡ则可抑制心肌梗死诱导的心肌肥厚和心力衰竭[1]。在心力衰竭动物模型中，特异性敲除CaMKⅡ也可以阻止心肌肥厚和心力衰竭的发生[24]。

CaMKⅡ通过以下机制调控心肌肥厚信号的表达：(1)影响心肌细胞增强因子(MEF2)：MEF2为心肌细胞分化成熟的重要转录因子，是心肌肥厚信号通路的共同终点。生理状态下，转录阻遏蛋白家族Ⅱ型组蛋白脱乙酰酶与MEF2结合并抑制MEF2，CaMKⅡδβ可以磷酸化Ⅱ型组蛋白脱乙酰酶，使之被14-3-3蛋白识别转运出细胞核，增加MEF2的转录活力，引起病理性心肌肥厚[24-25]。 (2) 影响蛋白磷酸酶(CaN)-活化T细胞核因子(NFAT)通路： CaMKⅡ过度激活导致胞浆内Ca2+超负荷，形成的Ca2+-CaM复合物激活CaN；CaN使NFAT去磷酸化易位到细胞核内，NFAT在胞核内会与其他转录因子(如GATA4)相互作用激活抗程序性细胞死亡基因及肥大基因，导致病理性心肌肥厚[26]。然而胞浆内的CaMKⅡδC却会磷酸化CaN的Ser-197位点抑制CaN活力，间接增加NFAT的磷酸化状态，抑制NFAT转移入细胞核，增加心肌程序性细胞死亡[27]。(3)影响环磷酸腺苷(cAMP)反应原件结合蛋白(CREB)和cAMP反应性转录因子活化转录因子-1(ATF-1)：一方面，PKA和CaMKⅡ磷酸化CREB的Ser-133位点激活CREB，另一方面CaMKⅡ可以磷酸化CREB的Ser-142位点抑制CREB二聚体形成，抑制其活力。CaMKⅡ也可以磷酸化ATF-1的Ser-63位点增加ATF-1活力。因此CaMKⅡ对CREB和ATF-1的复杂调节作用对心脏重构的具体作用尚不明确[28]。

2.5CaMKⅡ在炎症免疫反应中的作用

心肌梗死会增加胞质内Ca2+浓度和氧化应激反应，激活CaMKⅡ，继而激活核转录因子(nuclear transcription factor，NF-κB)信号通路，NF-κB上调会诱导产生多种促炎性因子和补体因子，其中最重要的是补体因子B(CFB)，CFB是补体旁路激活途径中的关键部分，CFB会加重心肌细胞损伤；抑制CFB则会减少心肌梗死病死率，改善心肌梗死不利心脏重构。研究发现抑制CaMKⅡ会抑制NF-κB通路和CFB表达量，起到心脏保护作用[29-30]。

2.6CaMKⅡ在窦房结功能中的作用

在生理性应激反应时，CaMKⅡ在窦房结起搏频率加快过程中起重要作用。抑制窦房结细胞中的CaMKⅡ不会影响基础心率，但是却会减慢生理性应激反应引起的心率加快[31]。窦房结功能不全多发生在心力衰竭和高血压中，这些疾病的特点是：RAAS过度激活以及ROS增加。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)通过作用于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶产生更多的ROS，ROS则氧化CaMKⅡ的Met281/282位点形成ox-CaMKⅡ，使CaMKⅡ活力升高。研究发现ox-CaMKⅡ会诱导窦房结程序性细胞死亡和纤维化，继而减少窦房结细胞数量，增加剩余窦房结细胞的电紧张性压力，从而影响搏动的形成和传播。而抑制CaMKⅡ会减弱AngⅡ引起的窦房结功能不全。因此认为ox-CaMKⅡ是窦房结功能不全的一个生物性标志，抑制CaMKⅡ有望成为预防和治疗窦房结功能不全的措施之一[31-32]。

3结论

CaMKⅡ是心脏上的一种多功能信号分子，它可以在β-AR刺激和各种病理状态下过度激活。CaMKⅡ可以作用于Ca2+处理过程中的多种靶点，例如PLB、RyR、LTCC，也可以把Ca2+信号转换进细胞核内调节基因转录，影响心肌重构等。很多研究已经证明慢性抑制CaMKⅡ对心脏基本功能影响甚微，却对病理状态(如持续的交感神经兴奋)下的心脏功能产生有利作用。因此CaMKⅡ有望成为治疗心力衰竭和心律失常的一种重要靶点。

[ 参 考 文 献 ]

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摘要：Ca2+-钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ是一种分布广泛的多功能丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，参与调节心脏的多种生理活动，如兴奋-收缩耦联和兴奋-转录耦联等生理过程；然而钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ的持续过度表达会催化激活多种心脏靶蛋白，包括离子通道、Ca2+稳态蛋白、转录因子等，引起兴奋-收缩耦联、兴奋-转录耦联缺陷，提示钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ信号通路是促进心肌肥厚、心力衰竭和心律失常的中心机制之一。现对近几年来这一领域的进展进行扼要综述。

关键词：Ca2+-钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ；心脏重构；离子通道

Abstract：Calcium/calmodulin-dependent kinase Ⅱ (CaMKⅡ) is a widely distributed multifunctional serine/threonine protein kinase. It regulates a variety of physiological activities in heart, including excitation-contraction coupling and excitation-transcription coupling.However, persistently overexpression of CaMKⅡ causes the defect of excitation-contraction coupling and excitation-transcription coupling by catalyzing multiple cardiac target proteins, such as ion channels, Ca2+homeostatic proteins and transcription factors, suggesting that CaMKⅡ pathway is a core mechanism for promoting myocardial hypertrophy, heart failure and arrhythmias.In this review, we will briefly introduce the recent research advance in this area.

Key words：CaMKⅡ; cardiac remodeling; ion channel

收稿日期：2015-01-29 修回日期：2015-04-15

DOI:10.3969/j.issn.1004-3934.2015.04.019

中图分类号：

文章编号：1004-3934(2015)04-0433-05 R541.6; R541.7

文献标志码：A

通信作者：李景东，主任医师，教授，主要从事心脏保护和心脏电生理研究。Email：jingdong-li@hust.edu.cn

作者简介：刘乐乐(1989—)，住院医师，硕士，主要从事心脏电生理研究。Email:liulehkd@163.com

基金项目：国家自然科学基金资助项目 (30871008).