反应性充血指数评价血管内皮功能

余朝萍 刘天虎 综述 王宏宇 审校

(1．郫县人民医院心内科，四川 郫县 611730;2．北京大学首钢医院血管医学中心，北京 100144)

近年来，心脑血管疾病的发病率、病死率升高，严重威胁着人们的生命健康，尤其是中老年患者。临床上，若能在发病早期或未发生阶段即进行干预，将大大降低其病死率。因此，如何有效预防心脑血管疾病是亟待解决的问题。当前，血管内皮功能是心脑血管领域研究的热门话题，而正常的血管内皮对机体具有保护作用，有效减缓心脑血管疾病的发生。研究表明，在未发病阶段，即可检测到患者内皮功能损伤。因此，及早对伴发心血管危险因素患者进行内皮功能检测及采取干预措施，可明显降低心脑血管疾病的发病率和病死率［1］。近年来，利用Endo-PAT 设备可行无创血管内皮功能诊断，测定反应性充血指数(reactive hyperemia index，RHI)，从而反映患者的血管内皮功能，对心脑血管疾病患者的治疗具有重要意义。现对近年来有关血管内皮功能与RHI 关系的研究作出总结，为其在临床上的更好应用提供参考依据。

1 血管内皮功能

人体的血管管壁由内而外分为内膜、中膜、外膜三层结构。内膜最薄，位于管壁的最内层，由内皮和内皮下层组成，内皮是贴于血管腔面的单层扁平细胞，具有重要的生理作用。内皮细胞(EC)结构和功能的完整对维持血管正常的生理活动具有重要的意义，其受损直接导致血管相关疾病的发生。1973年，Ross等［2］提出“内皮损伤反应”假说，自此以后，血管内皮功能成为心血管领域研究的热门。大量研究证实，血管内皮功能损伤与高血压、冠心病、糖尿病等关系密切［3-4］。血管EC 维持血液在管腔内的流动及血管内外物质的交换［5］。最新研究发现，血管EC 还参与调节血管张力、炎性反应、抑制血小板聚集、抗血栓及抗凝血等生理功能［6］。具体表现为:屏障作用，血管内皮可以允许血液中的部分物质进入血管壁，对进入物质进行选择性接受。当其结构不完整时，其屏障作用会被削弱，血液中的脂类物质易通过损伤的EC 进入血管壁;调节血管张力时通过合成和分泌某些调节血管平滑肌收缩和舒张的因子来实现，其中收缩因子包括内皮素、血栓素、血管紧张素等，舒张因子包括一氧化氮(NO)、前列环素、缓激肽以及乙酰辅酶A 等;EC还可释放NO 和前列环素［7］，两者不但可舒张血管，还可抑制血小板的聚集，因而有较强的抗血栓作用;参与炎性反应的EC 与炎性细胞共同调节机体的炎性反应。虽然有许多介质在炎症反应不同阶段参与调节，但EC 和白细胞是炎性反应的主要扮演者，EC 主导炎性细胞向感染及组织损伤部位聚集，并释放相应的细胞因子和生长因子，这些物质可与白细胞进行信息交流。

临床资料表明，超过50%的男性和超过64%的女性死于冠心病，且没有前期症状，而死亡是他们的第一个症状，大约50%的心肌梗死患者无传统高危因素，其中低密度脂蛋白正常的冠心病患者占77%，高密度脂蛋白正常的冠心病患者占45．4%，三酰甘油正常的冠心病患者占61．8%［8-9］，有报道指出，内皮功能障碍被认为是动脉粥样硬化危险因素中的“终极风险”。若内皮功能得不到改善，则可继续引发血栓、血管闭塞、斑块破裂和斑块脱落。内皮功能障碍全程参与动脉硬化的发生、发展、转归，且可逆及可治愈。因此，血管内皮功能的完整、正常对心血管疾病患者具有重要意义。Furchgott 等［10］1980年发现，动脉的舒张依赖于血管EC，其舒张能力与血管EC 的功能状态直接相关。此后随着研究的深入，使用血管内皮舒张能力来评价血管内皮功能逐渐在世界范围内被认可。

2 RHI

舒张功能是内皮功能的重要特征，近年来研究证实，血管内皮舒张功能在内皮功能里显得尤为重要。1980年，Furchgott 等［10］发现EC 可合成和分泌内皮衍生松弛因子，且证实其发挥作用的主要成分是NO。NO 是最重要的血管舒张因子，其诱导血管舒张的机制如下:NO 通过一系列的激活反应可使血管扩张。NO 除了强大的扩张血管作用外，还有抑制血小板活性和抗血小板聚集的作用。在血小板活性减低、血小板不能有效聚集的情况下，EC 与白细胞之间的黏附就会减少，从而实现其抗炎作用。且在应用乙酸胆碱等NO 诱导剂的情况下，血管会反应性地扩张;在应用NO 合成抑制剂的情况下，血管对刺激的扩张反应减弱甚至消失，提示NO 异常与内皮功能障碍密切相关。

目前检测内皮功能的主要手段为非侵入性血管超声检测血流介导的血管扩张，该方法因在测量中遇到的技术问题而使测量结果不同，因此前臂血流介导的血管舒张并非标准化的检测手段。反应性充血外周动脉张力测定法是由Kuvin 等［11］研究者描述的一种无创、自动和定量的数字化测量充血反应的新方法。RHI 是Endo-PAT2000 无创内皮功能检测仪器读出的反映血管内皮功能的可靠指标，代表了NO 介导的血管内皮反应。RHI 反映血管内皮功能已通过FDA、CE 的认证，其特异性为77%，敏感性为82%。血管内皮功能紊乱与许多传统或非传统心血管危险因素相关，是一系列心血管疾病发生的关键节点。一些研究证实Endo-PAT 指数RHI 与男性、吸烟、身体质量指数、总胆固醇/高密度脂蛋白、糖尿病等多种心血管危险因素之间存在明显的负相关［12］。一项前瞻性研究报道RHI 和年龄、身体质量指数、腰围、收缩压和舒张压、总胆固醇/高密度脂蛋白比值、三酰甘油呈明显负相关［13-14］，与高密度脂蛋白胆固醇呈正相关。Kuvin 等发现RHI 与心血管危险因素的个数呈负相关。Kuvin 等的另一项研究发现RHI 与心血管危险因素的个数存在显著负相关，在高血压、高脂血症、吸烟及有冠心病家族史患者中，RHI 值明显偏低。因此，在很多心血管疾病或是伴有心血管危险因素时会存有血管内皮功能的紊乱。同时，RHI 所反映的内皮功能是用来预测高危心血管事件发生的可靠指标。

3 内皮功能的检测方法

随着越来越多的学者对心血管疾病的深入研究，血管内皮功能与疾病的关系受到更多的关注。若能在早期即对内皮功能损伤进行干预，可大大降低冠心病、糖尿病等疾病的发病率。目前内皮功能检测已作为日本高血压指南关于高血压危险分层的指标，中国2012年心血管疾病防治指南与共识也已经推荐该检测项目［15］。检测方法主要分为:生物标记物检测，即通过检测能间接反映内皮功能的相关因子，如NO、内皮素等指标间接反映内皮功能;有创性检测，选用冠状动脉，并向冠状动脉注入乙酰胆碱，观察这一过程所诱发的血管内径的扩张情况，被誉为早期评估内皮功能的“金指标”，但该操作会对内皮功能造成损害且操作难度大、时间长、费用高，故目前已很少应用;无创性检测，包括正电子发射断层扫描技术、荧光透视成像、磁共振技术、外周脉搏波形分析等，如肱动脉超声法通过检测束带阻塞前后、血管径对反应性充血的变化来判断［16］。但此类检测方法较复杂且价格昂贵，且依赖操作人员、医师的判断，动态变化范围小，目前很少应用于临床。

由于传统检测方法存在难以规避的缺陷，因此在血管内皮功能检测领域，势必会出现更为科学、先进和简便的检测方式。Endo-PAT 无创血管内皮功能诊断系统是FDA 认证的唯一无创检测血管内皮功能的设备，通过外周动脉张力测定法(PAT)使用血流动力学的方法，以及高精度测量指尖血管床容积的变化PAT 指套-体积描记生物传感器是利用指端血管类型丰富的特点，且为全身交感-肾上腺素轴活性最高的部位，血管容积变化潜力最大［17］。另外，Endo-PAT 整个检测过程只需15 min。优点是无创、自动化、不依赖操作者、结果精确、可重复性高、自动即时生成检测报告，且报告中包括:RHI 及阻断前后信号幅度的比值。正常情况下RHI ＞1．67，内皮功能障碍时RHI≤1．67。美国Mayo 诊所Bonetti 等对血管造影法和Endo-PAT评估冠状动脉内皮功能的结果进行对比，发现Endo-PAT 指数1．67 作为临界值界定诊断内皮功能是否异常，其敏感度为82%，特异度为77%。Endo-PAT 通过了FDA 关于其测定内皮功能有效性的认证，并由此逐渐在世界范围得到广泛应用。Endo-PAT 也是目前唯一通过FDA 认证的内皮功能无创诊断设备。2003年Framingham 开始应用Endo-PAT 测定内皮功能进行相关研究，总人数已超过5 000 人［18］。

4 总结和展望

研究证实，随着高血压相关的心、脑血管并发症的出现，RHI 值减小，可见心脑血管并发症的出现与RHI 呈显著独立负相关，提示内皮损伤伴有更多的高血压血管事件的发生。同样，Endo-PAT 指数RHI 对诊断高危的缺血性心脏病患者具有实用价值。因此，RHI 是用来预测高危心血管事件发生的可靠指标。

PAT 技术是一种非操作者依赖的技术，培训依赖小，容易标准化和推广。目前许多技术由于操作过于复杂，更多地依赖医生的水平，导致不能推广;二是重复性不好，只有把技术简化，才能使更多的医生容易掌握，而且检测的数据可靠，纵向可重复，横向可比较。必将在以下应用领域发挥重要作用:对疾病的诊断及预测提供重要帮助;对患者的心血管危险进行分层［19］，血管内皮功能评估指数能够预测未来心血管的发病情况;内皮功能评估指数能够对心力衰竭患者进行危险分级;对疾病进行危险度分层能够提供心血管危险分层的信息。同时内皮功能评价可确定儿童糖尿病患者是否需要尽早开始药物治疗，降低长期心血管事件的风险;进行回顾性研究冠心病的预后风险［20-22］;使用Endo-PAT 还可进行新型改善血管功能药物的研究开发。

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