冠状动脉血流储备分数与冠心病治疗方案选择

谢晓川 综述 饶莉 审校

(四川大学华西医院心内科，四川 成都 610041)

冠状动脉造影是现阶段临床评估缺血性心脏病的金标准。但很多研究均表明其存在明显局限性，尤其是不能准确判定冠状动脉病变是否与心肌缺血相关。近年来，很多评估冠状动脉功能的检查被不断研发并广泛应用于临床。现重点综述冠状动脉血流储备分数(fractional flow reserve，FFR)在指导冠心病治疗方式选择方面的应用。

1 FFR相关背景

冠心病患者如存在心肌缺血强烈提示预后不良。长期随访结果表明通过无创心肌灌注显像检测到的心肌缺血及其严重程度与心源性死亡发生率成正比［1］，而缓解心肌缺血可显著改善患者预后［2］。相反，如果对与缺血无关的冠状动脉病灶行经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)则对患者无益［3］。因此，对于冠心病患者应重点识别是否存在心肌缺血并给予适宜的治疗。

虽然一些无创检查可以检测是否存在心肌缺血，但其空间分辨率不足以准确评估特定冠状动脉狭窄造成心肌缺血的可能性大小，尤其是当存在多支冠状动脉病变时［4-5］。因此，介入医生更倾向于使用冠状动脉造影诊断冠心病。然而，研究表明冠状动脉造影存在明显的局限性。当管腔严重狭窄时(＞90%)，介入医生可以准确识别造成心肌缺血的血管病变;但当狭窄为50%～90%时，只通过造影结果评估该血管病变是否与心肌缺血相关并不可靠［6］。

准确识别心肌缺血相关冠状动脉病变对决定是否进行PCI十分重要。近年来，治疗策略也从解剖上完全血运重建(对所有狭窄程度＞50%的病灶冠状动脉进行血运重建)转变为功能上完全血运重建(对所有造成心肌缺血的病灶冠状动脉进行血运重建，对非缺血相关病灶冠状动脉进行药物治疗)［7-10］。而使用导丝技术测量冠心病患者相关生理学指标，如FFR，则能为评估患者是否需行PCI提供更为可靠的依据［7-12］。

2 FFR

FFR是评估病变冠状动脉是否与心肌缺血相关的重要指标，首先由Pijls等［10-12］描述。FFR是指狭窄的冠状动脉所能达到的最大血流量与理论上不存在任何狭窄时该血管所能达到的最大血流量之比，可反映冠状动脉狭窄对心肌血流灌注造成的影响。当冠状动脉达到最大充盈状态时，其压力和血流之间呈现线性关系，因此通过狭窄远端与近端的压力之比即可反映其流量之比。其原始计算公式比较复杂，但在实际检测过程中只需要计算压力导丝测得的冠状动脉狭窄远端压力与由指引导管同步测定的主动脉压力的比值即可。因压力测定须在冠状动脉最大扩张时进行，故测量FFR时需静脉或冠状动脉内注射腺苷或ATP等药物，考虑到安全性和经济性，目前临床上最常用的药物为腺苷［13］。FFR正常值为1.0，当冠状动脉存在狭窄时，FFR ＜1.0［7-12］。

在Pijls等［11-12］的经典研究中，通过将FFR与冠状动脉造影、心肌核素显像运动负荷试验及超声心动图多巴胺药物负荷试验进行比较，证明了其评估心肌缺血相关病灶的有效性。取FFR临界值为0.75，21例FFR＜0.75的研究对象100%存在心肌缺血，24例FFR≥0.75的研究对象88%无心肌缺血。在只存在单一病灶血管的情况下，使用FFR识别心肌缺血相关病灶的总体准确性达93%。更为重要的是24例FFR≥0.75的研究对象并未行血运重建治疗，而在为期14个月的随访中这些患者并未发生心血管不良事件。

随后也有大量研究证实了FFR识别心肌缺血相关病灶(包括多支血管病变)的准确性［14-26］。在大多数研究中，FFR的最佳临界值为0.75～0.80。如果FFR≥0.80，可以确定并不存在显著的心肌缺血，患者只需使用药物治疗;如果FFR＜0.75，则可以确定存在显著的心肌缺血，患者需行冠状动脉血运重建［14-26］。如果FFR为0.75～0.80，则需要根据患者临床表现和其他检查结果综合判定有无心肌缺血并给予相应的治疗［18，25］。

3 FFR相关临床研究

3.1 DEFER 研究

DEFER研究的目的是检验根据FFR测量结果(FFR≥0.75)推迟进行 PCI的安全性［15］。该研究对325例存在单一冠状动脉中度狭窄病变的患者进行了FFR测量。如果 FFR＜0.75，则患者接受 PCI;如果FFR≥0.75，则患者被随机分配到PCI组(50%患者植入裸金属支架，其余50%患者进行血管成形术)或药物治疗组(推迟PCI)。在为期两年的随访中，药物治疗组与PCI组无不良事件生存率相似(89%vs 83%，P=0.27)。随访时间被延长到5年时，两组无不良事件生存率仍然相似(80%vs 73%，P=0.32)，且药物治疗组心源性死亡与心肌梗死发生率明显低于PCI组(3.3%vs 7.9%，P=0.02)［3］。该研究证实了在FFR≥0.75时推迟对狭窄的冠状动脉进行PCI是安全的［3，15］。

3.2 FAME 研究

如果患者存在冠状动脉中度狭窄且FFR≥0.80，那么该血管狭窄可以通过药物治疗处理。反之如果FFR＜0.80，那么该血管狭窄应与患者缺血症状相关并可能造成不良心血管事件，此时应通过血运重建治疗缓解患者的症状并改善预后。支持这种根据FFR选择治疗方式的证据来自FAME研究［19］。

FAME研究是一个前瞻性多中心随机对照试验，该研究对比了使用FFR和冠状动脉造影对指导多支冠状动脉病变治疗方式选择的效果。研究人员根据冠状动脉造影结果和临床表现确定患者是否行PCI(如冠状动脉狭窄＞50%并且存在缺血相关症状则需行PCI)，随后需行PCI的患者被随机分配到造影组(冠状动脉造影血管狭窄＞50%即植入支架)和FFR组(冠状动脉造影血管狭窄＞50%并且FFR＜0.80则植入支架)。

平均每例患者存在3支病变冠状动脉，其中47%的狭窄程度为50%～70%。造影组平均每例患者植入了3枚支架，而FFR组则为2枚支架。

该研究的主要终点是1年内主要不良心血管事件发生率，包括死亡、心肌梗死和需要再次进行血运重建治疗。结果发现，主要不良心血管事件发生率在造影组和 FFR 组分别为 18.3%和13.2%(P=0.02)，其中FFR组死亡和心肌梗死发生率明显低于造影组(7.3%vs 11.1%，P=0.04)。

在研究时间被延长至两年后发现，FFR组死亡和心肌梗死发生率仍然低于造影组(8.4%vs 12.9%，P=0.02)，且主要不良心血管事件发生率也更低(7.9%vs 22.4%，P=0.008)［20］。更为重要的是在513例因FFR≥0.80而使用药物治疗(推迟PCI)的患者中，仅1例出现心肌梗死(0.2%)，16 例(3.2%)需要血运重建治疗。

FAME研究提供的另一个重要信息是通过血管造影并不能确定病变冠状动脉是否与心肌缺血相关［19-20］。该研究发现，在冠状动脉狭窄程度为50% ～70%的患者中，35%的患者 FFR＜0.80，65%的患者FFR≥0.80;而当冠状动脉狭窄程度为70% ～90%时，仍有20%的患者FFR≥0.80，对这些FFR≥0.80的患者并未进行PCI而仅使用了药物治疗。在FFR组存在3支冠状动脉病变的患者中，仅有14%的患者3支冠状动脉血管的FFR均＜0.80，而其他绝大多数患者都只有1支或2支冠状动脉血管的 FFR＜0.80。FAME研究再次证实了功能上完全血运重建治疗策略，即FFR≥0.80时进行药物治疗，而当 FFR＜0.80时行血运重建治疗是有效并且安全的。

近年来进行的FAME后续相关研究进一步评估了使用FFR指导稳定性冠心病患者治疗方式选择的有效性和安全性［21］。该研究测量了稳定性冠心病患者所有病变冠状动脉的FFR，如果FFR均≥0.80，该患者即被排除于本试验;如果存在至少1支主要病变冠状动脉FFR＜0.80时，患者则被随机分配到PCI组或药物治疗组。在纳入了1600例目标研究对象的一半后，因PCI组和药物治疗组主要终点事件发生率存在显著差异，安全监管委员会强烈建议终止该研究。在死亡和心肌梗死发生率上，两组无显著差异;但药物治疗组需要再入院治疗和紧急血运重建治疗的患者比例明显高于PCI组(11.1%vs 1.6%，P＜0.001);而且，PCI组与药物治疗组相比未再次发作心绞痛的患者比例也更大。该研究证实了存在明显心肌缺血(FFR＜0.80)的稳定性冠心病患者也可以从PCI中获益。

4 FFR的局限性

首先，在ST段抬高型心肌梗死的急性期，由于存在一过性大血管顿抑现象，此时的最大冠状动脉血流量低于一周后大血管顿抑现象消失后所能达到的最大血流量，FFR值易被高估，因此不应使用FFR常规临界值。有研究表明病变血管的FFR可在ST段抬高型心肌梗死的非急性期被更准确的测量［27］。其次，由于血管系统增长与心肌增长不成比例，FFR也未用于严重左心室肥厚的患者。在此情况下，即使不存在冠状动脉狭窄也有可能出现可逆性的心肌缺血，FFR常规临界值可能并不适用［28］。

5 总结

FFR是确定是否存在心肌缺血相关病灶的重要指标［29-32］。近年来，大量研究证据表明FFR对判定心肌缺血相关病灶准确性极佳，通过测量FFR确定冠心病的治疗方案可以提高疗效并节约资源。如果存在明显的血流动力学改变(FFR＜0.75～0.80)，就应考虑血运重建治疗;而无显著血流动力学改变(FFR≥0.75～0.80)的病灶则可通过药物治疗处理。

［1］Hachamovitch R，Berman DS，Shaw LJ，et al.Incremental prognostic value of myocardial perfusion single photon emission computed tomography for the prediction of cardiac death:differential stratification for risk of cardiac death and myocardial infarction［J］.Circulation，1998，97:535-543.

［2］Shaw LJ，Berman DS，Maron DJ，et al.Optimal medical therapy with or without percutaneous coronary intervention to reduce ischemic burden:results from the Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation(COURAGE)trial nuclear substudy［J］.Circulation，2008，117:1283-1291.

［3］Pijls NH，van Schaardenburgh P，Manoharan G，et al.Percutaneous coronary intervention of functionally nonsignificant stenosis:5-year follow-up of the DEFER Study［J］.J Am Coll Cardiol，2007，49:2105-2111.

［4］Lima RS，Watson DD，Goode AR，et al.Incremental value of combined perfusion and function over perfusion alone by gated SPECT myocardial perfusion imaging for detection of severe three-vessel coronary artery disease［J］.J Am Coll Cardiol，2007，42:64-70.

［5］Koo BK，Park KW，Kang HJ，et al.Physiological evaluation of the provisional side-branch intervention strategy for bifurcation lesions using fractional flow reserve［J］.Eur Heart J，2010，29:726-732.

［6］Meijboom WB，van Mieghem CA，van Pelt N，et al.Comprehensive assessment of coronary artery stenoses:computed tomography coronary angiography versus conventional coronary angiography and correlation with fractional flow reserve in patients with stable angina［J］.J Am Coll Cardiol，2010，52:636-643.

［7］Tonino PA，de Bruyne B，Pijls NH，et al.Fractional flow reserve versus angiography for guiding percutaneous coronary intervention［J］.N Engl J Med，2009，360:213-224.

［8］Pijls NH.Fractional flow reserve to guide coronary revascularization［J］.Circ J，2013，77:561-569.

［9］Orvin K，Bental T，Eisen A，et al.Fractional flow reserve application in everyday practice:adherence to clinical recommendations［J］.Cardiovasc Diagn Ther，2013，3(3):137-145.

［10］Pijls NH，van Gelder B，van der Voort P，et al.Fractional flow reserve:a useful index to evaluate the influence of an epicardial coronary stenosis on myocardial blood flow［J］.Circulation，1995，92:3183-3193.

［11］Pijls NH，van Son JA，Kirkeeide RL，et al.Experimental basis of determining maximum coronary，myocardial，and collateral blood flow by pressure measurements for assessing functional stenosis severity before and after percutaneous transluminal coronary angioplasty［J］.Circulation，1993，87:1354-1367.

［12］Pijls NH，de Bruyne B，Peels K，et al.Measurement of fractional flow reserve to assess the functional severity of coronary-artery stenoses［J］.N Engl J Med，1996，334:1703-1708.

［13］Fearon WF，Yeung AC，Lee DP，et al.Cost-effectiveness of measuring fraction-al flow reserve to guide coronary interventions［J］.Am Heart J，2009，145(5):882-887.

［14］Kern MJ，Lerman A，Bech JW，et al.Physiological assessment of coronary artery disease in the cardiac catheterization laboratory:a scientific statement from the American Heart Association Committee on Diagnostic and Interventional Cardiac Catheterization，Council on Clinical Cardiology［J］.Circulation，2008，114:1321-1341.

［15］Bech GJ，de Bruyne B，Pijls NH，et al.Fractional flow reserve to determine the appropriateness of angioplasty in moderate coronary stenosis:a randomized trial［J］.Circulation，2005，103:2928-2934.

［16］Li J，Elrashidi MY，Flammer AJ，et al.Long-term outcomes of fractional flow reserve-guided vs.angiography-guided percutaneous coronary intervention in contemporary practice［J］.Eur Heart J，2013，34:1375-1383.

［17］Boden WE，O’Rourke RA，Teo KK，et al.Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease［J］.N Engl J Med，2012，356:1503-1516.

［18］Petraco R，Sen S，Nijjer S，et al.Fractional flow reserve-guided revascularization:practical implications of a diagnostic gray zone and measurement variability on clinical decisions［J］.JACC Cardiovasc Interv，2013，6:222-225.

［19］Tonino PA，Fearon WF，de Bruyne B，et al.Angiographic versus functional severity of coronary artery stenoses in the FAME study fractional flow reserve versus angiography in multivessel evaluation［J］.J Am Coll Cardiol，2010，55:2816-2821.

［20］Pijls NH，Fearon WF，Tonino PA，et al.Fractional flow reserve versus angiography for guiding percutaneous coronary intervention in patients with multivessel coronary artery disease:2-year follow-up of the FAME study［J］.J Am Coll Cardiol，2010，56:177-184.

［21］de Bruyne B，Pijls NH，Kalesan B，et al.Fractional flow reserve-guided PCI versus medical therapy in stable coronary disease［J］.N Engl J Med，2012，367:991-1001.

［22］Stergiopoulos K，Boden WE，Hartigan P，et al.Percutaneous coronary intervention outcomes in patients with stable obstructive coronary artery disease and myocardial ischemia:a collaborative meta-analysis of contemporary randomized clinical trials［J］.JAMA Intern Med，2014，174:232-240.

［23］Abe M，Tomiyama H，Yoshida H，et al.Diastolic fractional flow reserve to assess the functional severity of moderate coronary artery stenoses:comparison with fractional flow reserve and coronary flow velocity reserve［J］.Circulation，2006，102:2365-2370.

［24］Bech GJ，de Bruyne B，Pijls NH，et al.Fractional flow reserve to determine the appropriateness of angioplasty in moderate coronary stenosis:a randomized trial［J］.Circulation，2008，103:2928-2934

［25］Montalescot G，Sechtem U，Achenbach S，et al.2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease:The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology［J］.Eur Heart J，2013，34:2949-3003.

［26］Courtis J，Rodés-Cabau J，Larose E，et al.Comparison of medical treatment and coronary revascularization in patients with moderate coronary lesions and borderline fractional flow reserve measurements［J］.Catheter Cardiovasc Interv，2012，71:541-548.

［27］Ntalianis A，Sels JW，Davidavicius G，et al.Fractional flow reserve for the assessment of nonculprit coronary artery stenoses in patients with acute myocardial infarction［J］.JACC Cardiovasc Interv，2012，3:1274-1281.

［28］Fearon WF.Physiologic approach for coronary intervention［J］.Korean J Intern Med，2013，28(1):1-7.

［29］Levine GN，Bates ER，Blankenship JC，et al.2012 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention.A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions［J］.J Am Coll Cardiol，2012，58:e44-e122.

［30］Pijls NH，Sels JW.Functional measurement of coronary stenosis［J］.J Am Coll Cardiol，2012，59:1045-1057.

［31］Koo BK.The present and future of fractional flow reserve［J］.Circ J，2014，78:1048-1054.

［32］Courtis J，Rodés-Cabau J，Larose E，et al.Comparison of medical treatment and coronary revascularization in patients with moderate coronary lesions and borderline fractional flow reserve measurements［J］.Catheter Cardiovasc Interv，2009，71:541-548.