牙周炎与类风湿关节炎疾病相关性的研究进展

田文玲(综述)，李昀生(审校)

(1.河北联合大学研究生学院，河北 唐山 063000; 2.煤炭总医院口腔科，北京 100028)



牙周炎与类风湿关节炎疾病相关性的研究进展

田文玲1,2△(综述)，李昀生2※(审校)

(1.河北联合大学研究生学院，河北 唐山 063000; 2.煤炭总医院口腔科，北京 100028)

摘要：临床统计证实了牙周炎与类风湿关节炎(RA)之间存在统计学意义上的相关性。牙周炎是最常见的口腔疾病之一，其特征是牙周附着和牙槽骨受到炎症破坏，而风湿性或其他炎症系统性疾病将促使牙周炎产生及其发展。近期的研究表明，RA较特异的因子——抗瓜氨酸蛋白抗体在牙周炎发病之前即可检测出来，能在一定程度上说明两种疾病的病理相关性，这一研究结论将为这两种疾病的预防和治疗提供更多的理论依据。

关键词：牙周炎；风湿病；类风湿关节炎；抗瓜氨酸蛋白抗体

牙周炎是由革兰阴性厌氧菌为主的微生物根植在牙根表面所引起的牙周支持组织的慢性感染，进而导致牙周支持组织的炎症和破坏，如牙周袋形成，进行性附着丧失和牙槽骨的吸收，最终导致牙齿的松动或被拔出的一种疾病，是造成牙齿脱落的主要原因[1]。类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一类发病机制尚未完全阐明的自身免疫性疾病。研究证明，牙周炎和RA在免疫及病理学有许多相似之处[1-7]，Bartold等[8]甚至认为它们是同一类疾病。现对牙周炎与RA的临床相关性及病理相关性进行综述。

1牙周炎与RA临床相关性

牙周炎是一种不受种族与地域因素影响的炎症性疾病，它是在多种因素作用下，由微生物引起的慢性炎性疾病，成年人群发生率为10%~15%[8]。近年来研究发现，牙周病不仅影响口腔健康，还会影响全身其他部位。换言之，口腔健康与全身健康是息息相关的。近年来，研究发现牙周致病菌作为感染病灶，能引起多种炎症性病变，严重牙周炎可导致连续的全身炎症反应[9]。牙周炎总是伴随着很多其他慢性炎症性疾病,如RA、早产及低体质量新生儿、呼吸道感染、糖尿病[10]、动脉粥样硬化、心血管疾病、脑卒中等[11]。其中RA是一种常见的以疼痛和功能障碍为主要特点的疾病，往往会引起关节区肿胀(关节功能障碍)。炎性因子在牙周病和RA患者的组织破坏中发挥重要作用[12]，这两种疾病具有一些共同的特点，如都是由免疫系统引起的慢性感染和损伤[12]。大多数慢性侵蚀性牙周炎感染和坏死表皮达到20 cm2，牙周损伤所引起的菌血症是导致牙科疾病病灶感染的起源[13]。

Mercado等[14]对患者进行了自我健康报告的调查，对1412例牙病患者的相关数据进行分析，研究结果表明，62.5%的RA患者处于牙周疾病快速进展期，同时对中度及重度牙周疾病患者健康报告数据分析发现，其患者患RA的风险更高，RA患者患牙周炎的风险也较高。Mohanqi等[15]对35例确诊患有RA以及35岁以下35例健康人的牙周健康情况进行了临床评估的同时对其全唾液样本进行了分析，结果表明，RA患者的牙周炎症程度较健康人严重，其牙龈出血指数，牙周系统的炎症水平、RA患者唾液中有关牙周疾病的生物标志物的水平均显著升高。诸多文献证实牙周炎与风湿性关节炎存在相关性，革兰阴性菌为主的微生物附着于牙周支持组织，牙周支持组织中细胞壁的脂多糖成分在炎性刺激因子的作用下，激活炎症发生机制中的信号通路，从而产生牙周支持组织破坏的一系列炎症反应，这些反应也出现在RA的致病机制中[1-18]。

国内研究者通过对比研究，探讨了牙周炎与RA的病理特征，依据实验测试及统计学分析等研究方法，证实了牙周炎与RA存在某种程度上的相关性[19-21]。邓莉和刘辉[19]通过对RA合并慢性牙周炎，RA和健康对照人群血清白细胞介素18的检测和分析，探讨了慢性牙周炎和RA的关系。结果显示，慢性牙周炎对RA中白细胞介素18水平有影响。马兰等[20]通过血液细胞因子和血液成分分析，研究了中老年牙周炎与RA两种疾病发病机制的相关性，发现中老年牙周炎与RA发病机制具有密切相关性。张岱尊等[21]通过研究RA患者的牙周状况，探讨牙周炎与RA的关系。选择70例RA患者为RA组，70例未患RA的健康人为对照组，且要求两者在年龄和性别上相互匹配，比较RA组和对照组间牙周状况的异同，并就RA组患者牙周状况与类风湿病学检查指标之间的关系进行分析，研究结果显示，RA患者比正常人群更易罹患牙周炎，并以中、重度牙周炎较常见。

上述研究表明，牙周炎和RA之间相关性较强，牙周炎患者同时患有RA的概率较高，两者往往伴随出现。由于人体系统的复杂性，针对两者之间的病理联系尚无明确的结论，但是相关的研究也较多。下面对两者之间的病理相关性研究进展进行简单论述。

2牙周炎与RA病理相关性

2.1与牙周疾病及RA相关的因素临床研究表明，牙周炎与RA之间存在相关性[14-21]。在病理研究中，目前研究观点较为支持两者之间的相关性与人体的免疫系统紧密相关[22-26]。牙周炎与RA有太多相似之处，两种疾病均是破坏性的炎症性疾病，特征是反常的宿主炎症反应，两者均与遗传因素、生活习惯及身体状况相关。

细菌感染是牙周炎发病的始动原因，而患者的易患性则是造成牙周组织破坏的决定因素。通常认为的易感染人群与其基因特质、生活习惯有关，吸烟是风险指标之一[17]，另外，牙周炎患者年龄大、工作压力大以及现有牙龈损失等均能增加患牙周炎的风险[22-23]；其次，公认的相关因素包括性别、受教育程度、社会经济地位、营养因素及体质指数[24-25]。

工业化国家中，成人慢性RA的患病率为0.5%~1%。女性患病率比男性更高，男女比例约1∶3。随着年龄的增长，患病率随之增高，50岁左右达到患病率峰值[26]。研究表明，半数发展的RA患者与其自身遗传因素相关[26]，另外，已经确认吸烟是引起RA的主要因素之一，吸烟与遗传因素共同作用增加RA的发病风险。但是，由于RA发病因素过多而导致难以确诊病因。

2.2抗瓜氨酸蛋白抗体(anti citrullinated protein antibodies,ACPA)与RA及牙周疾病的关联研究表明，大多数RA患者(占50%~80%)血清中检测到类风湿因子和ACPA。与类风湿因子相比，采用ACPA检测RA患者的血清具有更高特异性(特异度98%)与敏感性(灵敏度达到80%)[30]，似乎ACPA比类风湿因子能更好地预测RA疾病，这可能为RA发病原因提供一定的理论支持[31]。伴随RA炎症的免疫性反应最终结果是导致长期的滑膜炎症，形成损伤性关节软骨和损伤性底层骨[32]。由于牙龈卟啉单胞菌(Porphyromo has gingi-valis)产生的肽基精氨酸脱亚胺酶(peptidylarginine deiminase，PAD)能诱发内源性蛋白质瓜氨酸，以及更显著的人体纤维蛋白，这成为Pg的一个特性。因此，伴有Pg牙周感染患者存在血清中的抗瓜氨酸抗原有可能引发免疫系统疾病。瓜氨酸是一种非标准氨基酸，可通过PAD瓜氨酸化生成。瓜氨酸化是一种炎症相关现象，广泛存在于人体组织中。PAD酶在细胞外活跃，研究表明，通过对RA患者关节滑液及滑膜组织的检测，也发现了可能是PAD同型抗原的PAD2和PAD4[33]。吸烟会增加肺组织中的PAD2，从而导致血液中抗瓜氨酸蛋白质出现在支气管肺泡间[34]。

鉴于RA患者血液中ACPA的形成在自身免疫系统中扮演了主要角色，并考虑到瓜氨酸多肽似乎是一个独特的牙周病原体的特征，而ACPA与RA疾病密切相关，如图1[35]所示，瓜氨酸化作为牙周炎与RA疾病的纽带，对于牙周炎疾病基因易感染宿主，随着体内ACPA增多，将形成持续滑膜炎症等状况，从而加重RA炎症。

Pg:牙龈卟啉单胞菌; RA：类风湿关节炎；PAD：肽基精氨酸脱亚胺酶; ACPA:抗瓜氨酸蛋白抗体

图1牙周炎与RA病理关系

牙周炎与RA疾病均与遗传性状及生活方式相关。当患者属于先天性牙周炎易感染宿主，加上不良生活习惯及Pg菌群感染更容易形成牙周炎。Pg将会导致菌血症进而形成一个系统性炎症反应，从而导致人体炎症总负担增多。此外，Pg能引起瓜氨酸多肽蛋白增多，瓜氨酸化作为一个重要的炎症反应特征，而血液中ACPA与RA疾病密切相关。由于免疫复合物增多以及人体炎症总负担增多，对于RA易感染人群，长期滑膜炎症将会形成医学意义及临床症状的RA。

3结语

目前牙周炎与RA的实验研究及流行病学研究已经表明，牙周疾病和RA在其范围和严重程度上存在明显的关系，而且有相似的病理特征。两者在临床统计与病理联系上确实有一定的相关性，然而这种相关性的内在原因还不是很明朗。而且，抑制炎性细胞因子和破坏性蛋白酶作为最基本炎症机制的本质，对两种疾病的所起到的关联作用仍然是未知的。研究表明[36]，肿瘤坏死因子、白细胞介素1β、类风湿因子等均与两者疾病密切相关。另外更重要的是，ACPA作为关联体，能一定程度上说明两种疾病的病理相关性，这些对今后牙周炎病理的研究有重要的指导意义。若其机制能进一步明了，可能会对两者的预防和治疗提供更多的理论依据。

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Research Progress on Correlation between Periodontitis and Rheumatoid Arthritis

TIANWen-ling1,2,LIYun-sheng2.

(1.GraduateSchool,HebeiUnitedUniversity,Tangshan063000,China; 2.GeneralHospitalofCoalIndustry,Beijing100028,China)

Abstract：Clinical statistics has confirmed that there is statistical correlation between periodontitis and rheumatoid arthritis.Periodontitis is the most common oral disease,characterized by the inflammatory destruction of periodontal attachment and alveolar bone.The existence of a rheumatic or other inflammatory systemic disease may promote both the incidence and development of periodontitis.Recent studies have shown that anti-citrullinated protein antibodies (ACPA),which are highly specific to rheumatoid arthritis,can be detected before the incidence of periodontitis,such result can partly explain the pathologic correlation between these two diseases,and will provide theoretical basis for the prevention and treatment of the two diseases.

Key words：Periodontitis； Rheumatoid arthritis； Rheumatoid arthritis； Anti-citrullinated protein antibodies

收稿日期：2014-01-09修回日期：2014-09-15编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.008

中图分类号：R780.2

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)07-1172-03