1例苯妥英钠中毒合并粒细胞缺乏癫痫患者的药学监护

龚 婷，雷立芳，贾素洁

（1.湖南省湘潭市中心医院药学部，湖南 湘潭 411100；2.中南大学湘雅三医院，湖南，长沙 410013）

1例苯妥英钠中毒合并粒细胞缺乏癫痫患者的药学监护

龚 婷1，雷立芳2，贾素洁2

（1.湖南省湘潭市中心医院药学部，湖南 湘潭 411100；2.中南大学湘雅三医院，湖南，长沙 410013）

目的探讨临床药师参与苯妥英钠中毒合并粒细胞缺乏癫痫患者药学监护内容和模式。方法临床药师深入临床一线为患者提供药学监护，跟踪1例苯妥英钠中毒合并粒细胞缺乏癫痫患者的用药和病情变化，对抗癫痫与抗感染药物治疗方案进行分析，提出合理用药建议，并对护士及患者进行用药知识教育。结果该患者中毒症状消失，癫痫未再发作，感染也得到控制，病情稳定出院。结论对服用苯妥英钠中毒合并粒细胞缺乏的癫痫患者实施药学监护，可优化治疗方案，减少不良反应的发生，体现临床药师的价值和作用。

临床药师；苯妥英钠；拉莫三嗪；哌拉西林他唑巴坦；药学监护

苯妥英钠是临床应用最广的抗癫痫药物，对局限性发作和全身性强直阵挛发作都有良好疗效。但由于苯妥英钠的体内代谢过程符合零级药代动力学，即随着药物剂量的增大，血药浓度呈非线性增加，同时该药的个体差异很大，使用不当时很容易引起中毒。查阅苯妥英钠中毒患者药学监护实践的相关文献[1-3]，笔者发现，以往临床药师主要是通过血药浓度监测进行监护。现以1例苯妥英钠中毒合并粒细胞缺乏患者为例，从提出合理用药建议、对护士及患者进行用药知识教育等方面进行药学监护，有利于提高临床治疗水平，促进合理用药。

1 临床资料

1.1 现病史

患者，女，21岁，因“头晕、四肢乏力8天，视物模糊6天”于2013年4月14日入院。8 d前开始出现头晕、四肢乏力，休息后无明显缓解，6 d前开始出现视物模糊，近日情绪较烦躁，夜间入睡困难。入院体格检查示生命体征正常，神志清楚，言语欠清晰，双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光发射灵敏，眼球活动可，可见水平眼震；四肢肌力5级，可见舞蹈样动作；双侧病理征可疑阳性，步态无法查，余内科检查无特殊发现。辅助检查MRI提示，垂体MRI增强扫描所示低信号区，不排除微腺瘤可能，需结合临床；血常规示白细胞 3.05×109/L，血红蛋白 85 g/L，红细胞2.2×1012/L，血小板 51×109/L；肾功能肌酐38 μmol/L，尿酸56 μmol/L，尿素 2.57 mmol/L；电解质示血钙 2.06 mmol/L，余正常；肌酶学基本正常；第3代促甲状腺激素1.74 U/L，生长激素、卵泡刺激素、促黄体生成素正常。入院初步诊断为头晕、乏力、视物模糊原因待查，继发性癫痫，再生障碍性贫血。既往1999年高热后出现抽搐，于桑植县人民医院诊断为“腹型癫痫”，长期服用丙戊酸镁（具体剂量不详），症状控制可。2008年3月因“发作性恐吓感10年，四肢抽动2年”于湘雅医院就诊后改丙戊酸镁为卡马西平，每次0.1 g，1天2次；2008年7月癫痫复发后改卡马西平为每次0.15 g，1天2次；2012年7月于张家界市人民医院就诊后改卡马西平为苯妥英钠，每次0.15 g，1天2次；2013年1月22日因“全血细胞减少查因”入湘潭市中心医院，确诊为“再生障碍性贫血”，考虑与服用苯妥英钠关系最大，于癫痫专家门诊就诊后，医生建议试用拉莫三嗪每次50 mg，每天1次，1周后改为每次50 mg，每天2次，逐渐加量至200 mg/d。患者以每次50 mg，每天1次的剂量服用1周后症状控制欠佳，自行停用拉莫三嗪，继续口服苯妥英钠，每次0.15 g，每天2次。

1.2 主要治疗经过

患者入院后，结合既往用药史及临床症状，考虑苯妥英钠中毒可能性大，予葡萄糖补液、丙戊酸钠抗癫痫、小牛血清去蛋白提取物营养神经、喹硫平抗焦虑、十一酸睾酮与环孢素治疗再生障碍性贫血等对症支持治疗。丙戊酸钠从小剂量开始，逐渐增加，体内血药浓度随着剂量的增加也增加，当血药浓度达到45.8 mg/L，癫痫症状仍有发作，因此缓慢停用丙戊酸钠，加用拉莫三嗪，癫痫症状未再发作。入院第4天，出现发热，最高体温38.4℃，考虑中性粒细胞缺乏伴发热，加用哌拉西林他唑巴坦抗感染。临床药师参与药物治疗全过程，协助医生优化药物治疗方案，查相关资料，制订相应的药学监护计划。患者经过25 d的住院治疗后，中毒症状消失，癫痫未再发作，感染也得到控制，病情稳定出院。主要治疗药物见表1。

表1 患者药物治疗方案

2 药学监护过程及用药教育

2.1 抗癫痫药物调整

根据患者既往用药史，临床药师认为患者目前的头晕、乏力、视物模糊很可能是苯妥英钠中毒，建议及时监测苯妥英钠的血药浓度。患者入院后第2天查血清苯妥英钠浓度64.1 mg/L。苯妥英钠常规治疗剂量血药浓度为10～20 mg/L，20～25 mg/L时可出现中毒症状，＞40 mg/L可出现精神错乱等症状，＞50 mg/L时可出现重度中毒症状。该患者苯妥英钠的血清药物浓度属于重度中毒水平。查阅相关文献[4]，此药无特殊解毒药，临床药师建议停止服用苯妥英钠，同时给予维生素C、呋塞米，输入等渗的葡萄糖液，以促进毒物的排泄。主管医生同意了临床药师的建议。

患者诊断为“腹型癫痫”，住院期间伴发部分性发作继发全面强直阵挛性发作。患者先采用卡马西平治疗，因出现血细胞三系减少而改用苯妥英钠。现患者出现头晕、乏力、视物模糊，考虑苯妥英钠中毒，根据对该患者的主、客观资料（曾试用拉莫三嗪50 mg/d，症状控制欠佳）分析，因此建议停用苯妥英钠，首选丙戊酸钠。在临床药师的监护下，医生接受临床药师的建议，开始采用丙戊酸钠治疗，以小剂量开始，根据不同患者的临床疗效在血药浓度监测下逐渐增加剂量，以最小有效剂量控制发作，以减轻不良反应和不必要的经济负担。开始予丙戊酸钠 0.2 g，1天 2次给药。患者入院第6天，苯妥英钠血药浓度(色谱法）9.4 mg/L，丙戊酸钠为40.2 mg/L。此时患者间断发作抽搐，继续增大丙戊酸钠的剂量至0.2 g，1天3次，当丙戊酸钠血药浓度达到45.8 mg/L时，患者仍间断发作抽搐，提示丙戊酸钠可能无效或未达有效血药浓度。临床药师建议缓慢停用丙戊酸钠，改用拉莫三嗪。理由如下：1）患者丙戊酸钠的血药浓度可能在有效血药浓度内。丙戊酸钠单一用药的总有效率为 80.6%，血药浓度在40～100 mg/L，67.4%的病例显效[5]。2）丙戊酸钠血药浓度控制在50～110 mg/L时，随着血药浓度的增加疗效逐渐增强，癫痫控制的显效率在45.7% ～63.8%[6]。如果继续增加丙戊酸钠的剂量，可能会增加不良反应。丙戊酸钠对血细胞三系的不良反应已有报道[7]，且该患者已经存在血细胞三系减少。3）拉莫三嗪是新型抗癫痫药物，对多种癫痫发作类型有效且不良反应少，无论是单药治疗还是联合用药都显示了较好的疗效，尤其是对于难治性癫痫更有其他药物无法取代的作用，可用于丙戊酸钠治疗无效的癫痫患儿[8]。与丙戊酸钠相比，拉莫三嗪不会引起体重增加与卵巢的问题[9]，故成为年轻女性癫痫患者的首选药物。4）2011年中华医学会神经病学分会脑电图与癫痫学组编制的《抗癫痫药物应用专家共识》[10]指出，当丙戊酸钠治疗失败后，用于全身强直阵挛发作的首选药物为拉莫三嗪。与医师沟通后，医师采纳了临床药师的建议。拉莫三嗪对肝肾功能的影响[11]，也可致纯红再生障碍性贫血[12]，故建议医师密切监测该患者的肝、肾功能和血常规指标。患者出院时，丙戊酸钠的剂量逐渐减为0，拉莫三嗪的剂量为50 mg/d，癫痫症状未再发作；出院后追踪该患者2个月，癫痫未再发作，也未出现任何不良反应，拉莫三嗪的维持剂量为200 mg/d。患者血清苯妥英钠与丙戊酸钠血药浓度监测结果见表2。

表2 患者血清苯妥英钠与丙戊酸钠的血药浓度监测结果（mg/L）

2.2 抗感染治疗

患者入院第4天下午出现发热，最高体温38.4℃，查血常规，白细胞2.02×109/L、红细胞1.88×1012/L、血小板34×109/L、中性粒细胞绝对值0.45×109/L、血红蛋白68 g/L。此患者既有高危因素（粒细胞缺乏）又有临床症状（发热），有抗菌药物使用指征。根据2012年中华医学会血液学分会以及中国医师协会血液科医生分会编制的《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南》[13]，高危患者需要住院治疗，静脉应用可覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性菌的广谱抗菌药物。指南推荐单一使用抗假单胞菌的β-内酰胺类药物，包括哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦、碳青霉烯类（亚胺培南西司他丁、美罗培南或帕尼培南倍他米隆）、头孢吡肟或头孢他啶。因此，临床药师建议医师使用哌拉西林他唑巴坦或头孢吡肟，医师选用了哌拉西林他唑巴坦。事后查阅哌拉西林他唑巴坦相关的不良反应，发现其也能引起粒细胞减少[14]、血小板减少[15]、血便[16]，故药师建议医师密切监测患者的血常规变化，必要时可调整抗菌药物方案。第6天，患者发热较前好转，最高体温37.4℃；第8天，最高体温37.6℃；第9天，体温恢复正常。患者的感染得到了控制，血常规未见明显变化。

2.3 用药教育

对护士：告知护士哌拉西林他唑巴坦、丙戊酸钠、拉莫三嗪以及其他药物主要的不良反应，嘱其多注意观察，如患者的精神行为有无异常、反应有无减慢、皮肤有无瘙痒、是否有皮疹，服药后有无食欲减少、恶心呕吐等。另外，再生障碍性贫血患者属于易感染群体，定期口腔护理可以应用消毒剂（如洗必泰）清洁口腔及饮食卫生。

对患者：癫痫患者死亡率显著高于正常人群，同时易伴有其他躯体及精神疾病，如果控制不好将给患者及其家属带来严重的负担[17-18]。患者应规律按医嘱服药，不应擅自停药、换药或改变治疗方案，如漏服应及时补服。此患者出院带药为拉莫三嗪，交代患者进食时服药，可减轻胃部刺激，目前1天2次，1周以后酌情上午或者下午加1片，至控制不再发作的最小剂量即可。应告知患者拉莫三嗪可与多种药物发生药物相互作用，抗癫痫药如卡马西平、苯巴比妥、扑米酮，抗抑郁药如舍曲林、氟西汀[19]，抗结核药利福平，口服避孕药左炔诺孕酮[20]等，合用时可能引起拉莫三嗪的血药浓度变化，发生严重的不良反应或导致治疗失败。因此，应尽量避免拉莫三嗪与上述药物联合使用，并密切监测血药浓度和患者的病情，适时调整用药剂量，确保安全用药。

3 小结

癫痫药物治疗应根据癫痫发作类型、癫痫及癫痫综合征类型选择用药，尽量单药治疗，从小剂量开始，缓慢增量至最大限度地控制发作而不良反应较轻的最低剂量。抗癫痫药物具有治疗窗窄、个体差异大、毒性强、服药周期长的特点，其血药浓度的测定是调整剂量、评价不良反应和保证疗效的重要参考，在临床用药监测中具有重要作用。此患者治疗过程中，临床药师根据患者的具体情况，监测了苯妥英钠、丙戊酸钠的血药浓度，调整了抗癫痫药物，从而使抗癫痫药物治疗更科学、合理、安全有效。此外，此患者中性粒细胞缺乏伴发热，临床药师建议了抗菌药物的合理使用以及对护士及患者进行用药知识教育。这样优化了治疗方案，减少了不良反应的发生，体现了临床药师的价值和作用。

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R952；R969.3

A

1006-4931(2015)19-0066-03

龚婷，女，湖南长沙人，硕士研究生，主要研究方向为临床药学，(电话)0731-58214813；贾素洁，女，山东滨州人，博士研究生，硕士研究生导师，主管药师，主要研究方向为临床药学及药理学，本文通讯作者，（电话）0731-88618458（电子信箱）sujiejia＠126.com。

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