探讨深低温停循环患者围术期血浆白细胞介素－6动态变化与复苏延迟的关系

刘 畅，薛云星，徐贞俊，王东进

·临床研究·

探讨深低温停循环患者围术期血浆白细胞介素－6动态变化与复苏延迟的关系

刘 畅，薛云星，徐贞俊，王东进

目的观察深低温停循环（DHCA）与DHCA＋选择性脑灌注（ASCP）患者围术期白细胞介素－6（IL－6）水平的变化规律及其与复苏延迟的相关性。方法选择24例DHCA手术患者，分别于体外循环（ECC）前、DHCA前、DHCA后、术后24 h、48 h，五个时间点用ELISA法检测IL－6的浓度。按照术后24 h内清醒分为正常复苏组（A组）、复苏延迟组（B组）、DHCA组（C组）、DHCA＋ASCP组（D组）。用Pearson相关分析法进行相关分析。结果全组患者术后死亡2例，其余痊愈出院。ECC后各个时间点的IL－6浓度较ECC前有升高趋势，但差异没有显著性（P＞0．05）。IL－6血浆水平随ECC的进行而逐渐升高，直至DHCA后达到峰值，至术后48 h表现为逐渐下降的趋势。IL－6血浆水平在术后24 h与ECC时间、升主动脉阻断（ACC）时间及DHCA时间呈正相关趋势，但无统计学意义（P＞0．05）。B组患者各时间点的血浆IL－6水平的上升较A组更加明显（P＜0．05）。C组患者术后24 h，IL－6上升较D组明显但没有显著性差异（P＞0．05）。结论深低温ECC可以引起全身炎症反应综合征的发生；DHCA＋ASCP对降低DHCA过程中炎症反应的作用较单纯应用DHCA要优越；血浆IL－6水平的上升加重炎症反应与术后苏醒延迟之间存在一定的相关性；ECC时间、ACC时间、DHCA时间的长短均影响血浆IL－6的释放，可能影响到术后患者复苏延迟及炎性反应的程度。术后48 h内采取有效的抗炎症治疗可能对患者更有益处。

深低温停循环；白细胞介素－6；选择性脑灌注；全身炎症反应综合征

体外循环（extracorporeal circulation，ECC）技术作为关键的辅助技术而广泛用于心脏直视手术中。尤其是在复杂的心血管手术中使用了深低温停循环（deep hypothermic circulatory arrest，DHCA）和顺行选择性脑灌注（antegrade selective cerebral perfusion，ASCP）技术，使手术得到了安全保障和提高了效果。因DHCA手术产生的短期和长期神经系统疾病的概率处在4%～25%的高水平上［1－2］，而应用DHCA的关键就在于脑保护，如何有效预防DHCA术后的脑损伤是近年来的研究热点。

本文通过观察IL－6在DHCA下的改变规律，对发生炎症性脑损伤的机制进行研究，旨在探讨DHCA手术方法对主动脉夹层患者围术期全身炎症反应和术后恢复情况的相关性，为提高行DHCA的主动脉夹层患者治愈成功率及减少术后并发症提供参考。

1 资料与方法

1．1 临床资料及分组 选择24例通过DHCA行主动脉夹层手术的患者。其中女8人，男16人，年龄在39～69岁。其中心功能Ⅱ级5人和Ⅲ级19人。主动脉夹层A型20例中急性16例，B型主动脉夹层2例，主动脉弓部瘤1例，马凡综合征1例。其主动脉弓部手术采用DHCA和ASCP。全部患者在术前通过UCG和CT的确诊。其中患有高血压病者10人，陈旧性脑梗塞2人，糖尿病1人，房颤1人（表1）。以患者在手术后24 h内的意识恢复情况分为A组：正常复苏组（n＝12）；B组：复苏延迟组（n＝12）（表1）；又根据ECC手术方式分为C组：DHCA（n＝6）；D组：DHCA＋ASCP组（n＝18）（表2）。

表1 A组和B组患者的临床资料比较（s）

表1 A组和B组患者的临床资料比较（s）

临床资料 A组（n＝12） B组（n＝12） t值／χ2值 P值年龄（yr） 46．7±12．9 51．2±11．1 0．777 0．475＞60 yr（n，%） 3（25） 2（16．7） 1．00 0．339女性（n，%） 3（25） 3（25） — —合并高血压病（n，%） 3（25） 7（58．3） 2．345 0．039合并糖尿病（n，%） 0（0．0） 2（16．7） — —心房颤动史（n，%） 0（0．0） 2（16．7） — —脑血管病史（n，%） 0（0．0） 2（16．7） — —吸烟（n，%） 4（33．3） 4（33．3） — —术前血红蛋白（g／L） 130．4±13．3 133．0±20．8 0．269 0．797术前血清白蛋白（g／L） 38．8±2．8 39．3±3．8 0．637 0．559术前血清肌酐（μmol／L） 87．0±69．4 77．2±12．8 0．217 0．839 INR 1．15±0．119 1．38±0．43 1．26 0．276左室射血分数（%） 57．1±4．4 51．4±10．4 1．26 0．25升主动脉直径（cm） 5．03±1．13 4．93±0．57 0．155 0．884颈动脉受累（n，%） 2（16．6） 0（0．0） — —股动脉插管（n，%） 5（41．6） 9（75） 2．34 0．039急诊手术（n，%） 6（50．0） 8（66．6） 1．483 0．166手术时间（h） 8．00±2．66 8．82±1．64 0．966 0．359 CPB时间（min） 256．6±79．1 275．2±44．8 0．722 0．491升主动脉阻断时间（min） 160．3±57．8 203．3±53．2 1．886 0．096 DHCA时间（min） 30．7±11．6 34．7±11．4 0．556 0．598最低鼻咽温（℃） 19．7±2．01 19．6±13．55 0．105 0．920最低肛温（℃） 21．8±2．32 20．7±1．72 1．45 0．181降温时间（min） 53．0±11．78 74．7±31．1 1．85 0．113复温时间（min） 154．5±78．8 171．57±38．3 0．797 0．456平均灌注压（mm Hg） 63．7±8．5 65．5±7．8 1．052 0．295选择性脑灌注流量［ml／（kg·min）］ 13．8±3．8 13．1±3．4 1．039 0．301输红细胞悬液（U） 9．41±8．76 8．41±6．82 0．204 0．847输血浆（ml） 1065．8±864．46 1195±997．0 0．270 0．798二次开胸（n，%） 1（8．3） 2（16） — 0．339 ICU滞留时间（d） 12．8±14．0 16．0±10．6 0．741 0．480住院时间（d） 24．1±10．68 27．6±20．0 0．456 0．659

1．2 手术方法 所有患者均行气管内插管联合静脉麻醉，游离右锁骨下和颈动脉，正中开胸，游离左锁骨下动脉，左颈总动脉，无名动脉，在全身肝素化之后在股动脉和／或腋动脉（如累积弓部远端及降主动脉行一泵双管）和右心房或上、下腔静脉插管（如合并瓣膜病变）建立ECC，于右上肺静脉放置左心引流管。首次经冠状动脉开口处直接灌注含血高钾心脏停搏液20 ml／kg，之后每半个小时按照不同的情况采用逆灌与顺灌交替或间断逆灌等灌注方式反复灌注，直到达到了要求的心脏停搏程度。α稳态血气管理，在肛温处于18～22℃时，行DHCA或DHCA＋ASCP［5～10 ml／（kg·min）］。主动脉弓人工血管和远端主动脉吻合完成后开放股动脉插管，恢复除脑、心脏外脏器血流灌注，左颈总动脉吻合完成后，再恢复全流量。继续吻合无名动脉和左锁骨下动脉，吻合完成后恢复血供，最后是移植物近端吻合升主动脉，同期如有瓣膜或冠状动脉病变行瓣膜成形、置换或Bentall手术。复温直到直肠温度恢复到32～34℃，开升主动脉，心脏复苏，直肠温度上升到36℃时停止ECC。ECC中给予甲泼尼龙、硫酸镁、甘露醇等药物及头部冰帽降温给予脑保护。

表2 C组D组患者手术方式比较

1．3 术后脑保护 用冰帽给头部降温，采用静脉滴注方式将七叶皂苷钠20 mg、醒脑静20 ml、施捷因60 mg、10克白蛋白、胞磷胆碱钠2 g滴注，将吡拉西坦20 g、200 ml甘露醇静脉滴注。

1．4 样本采集 取5个时间点抽取动脉血5 ml。分别是：ECC前（T1）、DHCA前（T2）、DHCA后（T3）、术后24 h（T4）、术后48 h（T5），加入抗凝试管中。室温放置2 h，以2 000 r／min离心10 min，提取血清100 μl。放置－80℃冰箱保存。

1．5 实验方法 ELISA法测定血清中IL－6含量（试剂盒来源：联科生物技术有限公司）。采用双抗体夹心酶联免吸附检测技术。

1．6 统计学分析 在SPSS 19．0统计软件上对数据进行分析，计量资料用均数±标准差（s）表示，计数资料采用病例数表示。计量资料用成对设计t检验，计数资料采用χ2检验进行分析。P＜0．05认为有统计学差异。

2 结 果

2．1 所有患者均手术顺利，安全度过ICU监护期，2人术后脏器功能衰竭自动出院，其余痊愈出院。

2．2 比较A组与B组患者术前资料，复苏延迟组在合并高血压病及股动脉插管比例显著高于正常复苏组（P＜0．05）（见表1）。

2．3 A组与B组对比显示B组在各时间点的IL－6浓度均较A组升高（P＜0．05）（见图1）。

图1 不同时间点IL－6水平变化曲线

2．4 各个时间点血清中IL－6的浓度随着手术开始，ECC及DHCA的进行逐渐升高，在DHCA后达到峰值，之后至术后48 h均表现为逐渐下降的趋势，但未见明显的统计学差异。A组和总体变化趋势基本相同，但峰值推延到了术后24 h，之后又较快的下降，整个过程中IL－6的浓度较总体偏低。而B组变化趋势与总体相一致，且各个时间点IL－6浓度较总体有升高。A组及B组的变化趋势也没有明显的统计学差异（见图1）。

2．5 相关性分析显示IL－6（T4）血清水平（临界值）与ECC时间及主动脉阻断时间（ACC）、DHCA时间呈正相关趋势。（三个相关系数分别是ECC－IL－6：r1＝0．323，P＝0．282；ACC－IL－6：r2＝0．234，P＝0．420；DHCA－IL－6：r3＝0．447，P＝0．228）。

2．6 C组与D组对比分析 C组在DHCA开始时达到峰值，之后下降；D组则在DHCA＋ASCP开始前有下降，之后上升，在DHCA＋ASCP后达峰并开始下降。两组在各个时间点的变化趋势没有统计学差异。但在T2 DHCA或DHCA＋ASCP开始时，C组明显较D组升高，而在T3及T4 D组较C组均有降低但没有统计学差异。而T5时点D组的降低却没有C组明显（见图2）。

图2 C组与D组各时点血清IL－6的变化趋势

3 讨 论

3．1 深低温ECC脑保护和脑损伤的相关性 细微的能量改变也会被神经细胞所察觉，所以神经细胞在缺氧的环境下会很快受损且损伤也是相对较为严重的。正常情况下，体温下降1℃，中枢O2代谢率下降5%左右［3］，头部低温能降低脑糖量代谢率和耗氧量，改善能量代谢，即减慢能量代谢［4］。降低脑细胞内的各种新陈代谢水平，增强脑细胞的抗缺氧能力，可由降低脑的温度来完成。由此，低温是医学中实施对大脑保护的最基本方案。机体在18～37℃范围内降温与脑氧代谢下降的关系要比和脑血流减少的线性相关大的多［5］。因此，深低温具有一定的脑保护作用。虽然细胞的耐缺氧能力的时间可以被ECC的DHCA技术延长，但只要组织和器官没有死亡就不可能不产生代谢，只要代谢活动还在进行就会损伤组织，在深低温的条件下，有大量的研究依据表明，就算是少量的脑血流也会在保护中枢神经系统功能上起一定的作用［6］。而要起到保护大脑的作用最低只需5～10 ml／（kg·min）的脑灌注流量即可［7］。所以，针对需要DHCA行主动脉弓部手术的患者尽可能选择DHCA＋ASCP更有利于脑保护。本研究从手术过程中及术后24 h的变化结果提示，DHCA＋ASCP对降低DHCA过程中炎症反应的作用是较单纯的DHCA要优越。

3．2 本研究结果分析 ①大量临床研究已经证实合并高血压病是主动脉夹层患者术后发生复苏延迟的独立危险因素［8－9］，而经股动脉插管是否与患者复苏延迟存在相关性还未经证实。②ECC开始后，患者血清IL－6含量逐渐上升，于术后24 h内依然保持较高水平，说明ECC尤其是DHCA会引起并加重患者的炎症反应。③应用DHCA＋ASCP患者的血清IL－6水平较单纯应用DHCA者低，说明不同ECC方式对患者炎症刺激不同。术后24 h患者血清IL－6水平B组高于A组，提示术中的炎症反应程度与患者的术后苏醒时间存在一定的联系，炎症反应越重则苏醒延迟的可能性会更大。④ 国内外的研究均提示ECC、ACC及DHCA等过程均会引起患者的炎症反应，本实验结果的整体趋势也与国内外研究的普遍观点相一致［10］，IL－6血浆水平（术后24 h）与ECC时间、ACC时间及DHCA时间呈现正相关趋势，说明随着ECC和ACC时间及DHCA时间的延长，炎性反应进一步加重［11－14］。本研究受限于样本数量不足及IL－6浓度波动范围较大的因素，这种相关性并没有统计学的意义。相信随着今后实验样本数目的扩大，得到有意义的结果的机会是非常大的。

本研究通过观察围术期的血清IL－6的动态变化，表明在DHCA手术中促炎性介质IL－6的释放不但增加并持续到术后48 h，尤其在在复苏延迟患者的血清中含量增加，这一点的启示在于，为防止失控性全身炎症反应的发生及减少术后神经系统相关并发症，保障患者的安全，在手术的前期、中期、后期均要加强治疗抗炎症药物的控制［15］。

总之，DHCA条件下心脏直视手术，术后患者血清中炎性介质IL－6水平的增高在24 h内保持较高的量，不同ECC方式对炎性介质IL－6的释放有差别且与术后复苏延迟有一定的相关性，提示针对主动脉夹层患者DHCA＋ACSP手术方式更优，术中积极的抗炎症药物预防对患者可能更有益处。

［1］ Deakin CD，Nolan JP，Soar J，et al．European resuscitation council guidelines for resuscitation 2010 section 4．Adult advanced life support［J］．Resuscitation，2010，81（10）：1305－1352．［2］ Tassani P，Barankay A，Haas F，et al．Cardiac surgery with deep hypothermic circulatory arrest produces less systemic inflammatory response than low－flow cardiopulmonary bypass in newborns［J］．J Thorac Cardiovasc Surg，2002，123（4）：648－654．

［3］ 龙村．体外循环学．北京：人民军医出版社，2004．193－197．

［4］ Yokobori S，Frantzen J，Bullock R，et al．The use of hypothermia therapy in traumatic ischemic／reperfusional brain injury：review of the literatures［J］．Ther hypothermia temp manag，2011，1（4）：185－192．

［5］ Puskas JD，Stringer A，Hwang SN，et al．Neurocognitive and neuroanatomic changes after off－pump versus on－pump coronary artery bypass grafting：Long－term follow－up of a randomized trial［J］．J Thorac Cardiovasc Surg，2011，141（5）：1116－1127．

［6］ Clifton GL，Valadka A，Zygun D，et al．Very early hypothermia induction in patients with severe brain injury（the National Acute Brain Injury Study：Hypothermia II）：a randomised trial［J］．Lancet Neurol，2011，10（2）：131－139．

［7］ Suleiman MS，Zacharowski K，Angelini GD．Inflammatory response and cardioprotection during open‐heart surgery：the importance of anaesthetics［J］．Br J Pharmacol，2008，153（1）：21－33．

［8］ Maruna P，Lindner J，Kunstyr J，et al．Plasma prohepcidin as a negative acute phase reactant after large cardiac surgery with a deep hypothermic circulatory arrest［J］．Physiol Res，2009，58（6）：827－833．

［9］ Maruna P，Vokurka M，Lindner J．Prohepcidin and Hepcidin in Acute Phase Reaction Accompanying Large Cardiac Surgery［J］．Inflammatory Diseases–Immunopathology，Clinical and Pharmacological Bases．Rijeka：In Tech，2012，239－252．

［10］ Kawamura T，Wakusawa R，Okada K，et al．Elevation of cytokines during open heart surgery with cardiopulmonary bypass：participation of interleukin 8 and 6 in reperfusion injury［J］．Can J A naesth，1993，40（11）：1016－1021．

［11］ 毛斌，王晓龙，周啸，等．白介素在先心病合并肺动脉高压围术期的变化［J］．心肺血管病杂志，2000，19（2）：105－107．

［12］ 吴英达．麻醉对围术期细胞因子平衡的影响．国外医学麻醉与复苏分册，2001，21（1）：16－18．

［13］ 程光存，严中亚，吴一军，等．大血管手术中的体外循环管理［J］．心肺血管病杂志，2011，30（4）：319－22．

［14］ Clifton GL，Valadka A，Zygun D，et al．Very early hypothermia induction in patients with severe brain injury（the National Acute Brain Injury Study：Hypothermia II）：a randomised trial［J］．Lancet Neurol，2011，10（2）：131－139．

［15］ Hall R．Identification of inflammatory mediators and their modulation by strategies for the management of the systemic inflammatory response during cardiac surgery［J］．J Cardiothorac Vasc Anesth，2013，27（5）：983－1033．

To investigate the relationship between deep hypothermic in plasma IL－6 dynamic change and resuscitation phase delay loop patients

Liu chang，Xue Yunxing，Xu Zhenjun，Wang Dongjin
Department of Thoracic and Cardiovascular Surgery，the AffiliatedDrum Tower Hospital of Nanjing University Medical School，Nanjing，China

Wang Dongjin Email：gldjw＠163．com

ObjectiveTo observe deep hypothermia during extracorporeal circulation（ECC）in the cardiac surgery，including deep hypothermic circulatory arrest（DHCA）subgroup and DHCA with selective cerebral perfusion（DHCA＋ASCP）subgroup．Methods24 cases of patients with DHCA operation，respectively in pre－ECC，pre－DHCA，post－DHCA，24 hours and 48 hours of post－operation．Group A as wakeup during the 24 hours post operation and Group B as delayed recovery more than 24 hours．We grouped all cases into Group A as DHCA only and Group B as DHCA with ASCP．ResultsTwo cases died in all patients，the others were cured．The concentration of IL－6 at different time points after ECC than before ECC has a rising trend，but the difference was not significant（P＞0．05）．IL－6 plasma levels with ECC were gradually increased until it reached a peak after DHCA，until after 48 h showed a gradual downward trend．The serum levels of IL－6 were positive correlation with the time of ECC，aortic clamping（ACC）and DHCA．The results of subgroups showed that the IL－6 of Group B was increasing more obviously than Group A（P＜0．05）．The level of IL－6 in Group C in the time point of 24 hours post－operation was increasing more obviously than Group D，but the difference was not statistically significant（P＞0．05）．ConclusionDeep hypothermic ECC can cause systemic inflammatory response syndrome occurred；DHCA＋ASCP to reduce the inflammatory reaction in the process of role than the simple application of DHCA to the superior；The rise in plasma IL－6 levels increase the inflammatory response and post－operative delayed recovery exist between certain correlation；Length of ECC，ACC and DHCA time influence the plasma IL－6 release，may affect the post－operative patients with fluid resuscitation and inflammatory reaction degree．Take effective anti－inflammatory treatment may benefit to patients with more 48 hours after operation．

Deep hypothermic circulatory arrest；Interleukin－6；Selective cerebral perfusion；Systemic inflammatory response syndrome

2014-09-19）

2015-01-07）

10．13498／j．cnki．chin．j．ecc．2015．01．06

21000南京，南京大学医学院附属鼓楼医院心胸外科