利拉鲁肽治疗糖尿病的作用特点及安全性

高茜倩，陈玉文，刘 萍

（1．中国人民解放军总医院药品保障中心，北京 100853； 2．沈阳药科大学工商管理学院，辽宁 沈阳 110016）

利拉鲁肽治疗糖尿病的作用特点及安全性

高茜倩1，2，陈玉文1，刘 萍1

（1．中国人民解放军总医院药品保障中心，北京 100853； 2．沈阳药科大学工商管理学院，辽宁 沈阳 110016）

目的 了解和介绍新型治疗糖尿病药物酰化胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物利拉鲁肽。方法 检索医学文献数据库中2000年至2012年6月期间发表的所有与利拉鲁肽相关文章，进行全面分析，归纳和比较利拉鲁肽的作用特点及安全性。结果 利拉鲁肽能激活GLP-1受体，呈葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌并同时抑制胰高血糖素分泌。临床应用能迅速、高效地降低血糖和糖化血红蛋白水平，但应用利拉鲁肽者有7% ～40%发生胃肠道反应，8．6%体内出现利拉鲁肽抗体，0．2%发生胰腺炎(其中急性胰腺炎占0．034%)，诱发甲状腺不良反应率比安慰剂组高0．35%，4%出现血清胆红素浓度轻微增加，另外有2%的患者注射部位出现皮疹和红斑反应。该注射剂会导致老鼠和兔胎儿骨骼变形，不推荐在怀孕和哺乳期间使用。虽然利拉鲁肽与CYP450和血浆蛋白结合有关的药物发生相互作用的可能性较低，但由于有延缓胃排空作用，可能影响其他同服药物的吸收。结论 利拉鲁肽作为不可多得的保护胰岛细胞的降糖药物，为2型糖尿病的治疗提供了新的选择，已受到医学界的重视。但其临床用药可能诱发的甲状腺癌和胰腺炎风险等安全问题也受到了关注，该药应禁用于具有甲状腺髓样癌、重度多发性内分泌肿瘤史及家族史的患者。

利拉鲁肽；胰高血糖素样肽-1类似物；2型糖尿病

糖尿病的发病机制包括胰脏β细胞功能障碍引起的胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗、肠促胰素分泌异常等，确诊时患者β细胞功能已受损50%[1]，因此如何保护胰岛β细胞，是糖尿病治疗中的重要环节。长期以来，主要通过使用胰岛素注射剂，以及阻碍肠道碳水化合物吸收的葡萄糖苷酶抑制剂、刺激残存β细胞功能的胰岛素促泌剂、抑制糖原异生的肝糖输出抑制剂、增加肌肉和脂肪糖摄取的胰岛素增敏剂这4大类口服降糖药来调节、控制血糖。这些药物无论单独或联合应用都不能长期控制血糖，也不能完全阻止心、脑、肾等器官并发症的发生，原因在于其不能阻止β细胞功能衰竭，降低胰高血糖素分泌[2]。胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)是一种肠促胰素，为人体内源性多肽，主要通过促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌实现降糖作用，已成为近年的研究热点。体内天然GLP-1会被二肽基肽酶-4(DPP-4)迅速降解，无法直接用于临床，而 GLP-1类似物利拉鲁肽克服了GLP-1易降解缺点，为2型糖尿病的治疗提供了新选择[3]。同时，随着利拉鲁肽在临床的应用增加，其安全性问题也受到关注，现分析如下。

1 分子结构与理化特性

利拉鲁肽又叫NN2211，是一种酰胺化GLP-1类似物，分子式 C172H265N43O51，相对分子质量为3 751．2。该药为无色或几乎无色的澄明等渗液，pH为8．15。利拉鲁肽与人体天然GLP-1氨基酸序列有97%高度同源，分子结构变化是天然GLP-1分子第34位赖氨酸被精氨酸取代，第26位赖氨酸上增加1个由谷氨酸介导的16碳棕榈酰脂肪酸侧链[4]，在保留天然功效的同时又能延长其酰化产物与蛋白结合时间。其化学结构式见图1。

2 对胰岛β-细胞的作用

动物实验表明,利拉鲁肽可直接激活β细胞膜上GLP-1受体，刺激β细胞再生、β细胞增生及抑制β细胞凋亡，从而增加β

图1 利拉鲁肽的化学结构式

细胞数量。对人类胚胎或胎儿使用利拉鲁肽，可增加胰腺发育过程中原始β细胞数目。利拉鲁肽可通过调节凋亡相关基因的表达谱来抑制新鲜分离的人胰岛细胞死亡[5]。利拉鲁肽能使C肽分泌增多，胰岛素原／胰岛素值降低，β细胞功能增加30%；据糖耐量受损(IGT)和空腹血糖受损(IFG)人群研究显示，利拉鲁肽能增加胰岛素合成[4]，逆转糖尿病前期，显著降低糖尿病患病率。利拉鲁肽还可作用于胰岛α细胞，强烈抑制胰高血糖素释放；也可作用于胰岛δ细胞，促进生长抑素的分泌(生长抑素同时又可参与抑制胰高血糖素的分泌过程)[6]。

3 体内药代动力学过程

3．1 吸收和分布

利拉鲁肽的分子结构大，制成等渗注射液，可在注射部位聚合形成七聚体，从而减慢吸收速度[7]。该药在健康受试者体内的达峰时间（tmax）为 10～14 h[8]，2型糖尿病患者体内 tmax为（10．1±3．0）h[9]。在15～25 μg／kg剂量范围内，健康受试者体内最大药物浓度（Cmax）和药-时曲线下面积（AUC）呈剂量依赖性；单次给予利拉鲁肽，AUC的个体内变异系数为11%[10]。

利拉鲁肽与血浆白蛋白结合后形成可逆药物-白蛋白复合体，缓慢释放而致分布过程延缓。皮下注射给药的绝对生物利用度约为55%，平均表观分布容积约为13 L，与血浆蛋白广泛结合(＞98%)[11]。皮下注射后的表观分布容积为11～17 L，利拉鲁肽静脉注射后平均分布容积为0．07 L／kg。

3．2 代谢和排泄

天然人GLP-1在体内可被DPP-4迅速降解排出体外，血浆半衰期(t1／2)很短。利拉鲁肽虽然是GLP-1的类似物，代谢过程却与之不同。利拉鲁肽分子内部联系牢固，化学稳定性强，可暂时避开DPP-4的降解，使失活速度减慢，克服了GLP-1易降解的缺点。其在体内以类似大分子蛋白经由内源性代谢方式降解成为多肽、氨基酸和脂肪酸片段等[12]，特异性消除器官尚不确定。

利拉鲁肽主要以代谢物形式经尿液（6%）和粪便（5%）排出体外，平均表观清除率为 1．2 L／h[13]。在 2型糖尿病患者中 t1／2长达（10±4．0）h[14]，患者仅需每日 1次皮下注射就能起到良好的降糖效果。

利拉鲁肽在中度以上肾损伤患者和肾功能正常2组患者间的药代动力学参数没有明显差异[15]。利拉鲁肽在体内暴露量随着肝脏损伤程度增加而下降，但是这种改变没有临床意义[16]。

3．3 中国人群的药代动力学特征

对中国健康受试者进行的Ⅰ期研究表明，利拉鲁肽在稳定状态下的 tmax和 t1／2分别为8．0 h(中位数)和11．3～12．4 h(均值)。健康男性皮下注射利拉鲁肽 1．25，5．0，7．5，10．0，12．5 μg／kg， t1／2为(12．64±1．1)h，tmax为(12．4±1．7)h，AUC及药物峰值浓度增加不与剂量成比例；连续1周给药后蓄积指数为1．4～1．5[17]。这表明其药代动力学参数不受性别、年龄影响。从中国健康男性中获得的利拉鲁肽药代动力学特性支持每日1次使用的给药方式。利拉鲁肽剂量在0．6～1．8 mg范围内呈线性药代动力学。总体看来，该研究与之前在高加索地区和日本人群中的药动学数据较一致。

4 药效学研究

4．1 降糖效果理想

多项试验证明，在治疗2型糖尿病方面，利拉鲁肽无论单独应用还是联合用药均有良好疗效。利拉鲁肽的降糖作用呈剂量依赖性。226例控制饮食、未接受口服降糖药治疗的患者随机接受不同剂量、为期14周的利拉鲁肽或安慰剂，临床观察结果显示[1]，随着利拉鲁肽剂量增加，糖化血红蛋白(HbA1C)下降幅度也增大，在0．1，0．3，0．6，0．9 μg／kg剂量时降幅分别为0．79%，1．22%，1．64%，1．85%。利拉鲁肽与格列美脲疗效比较显示[2]，利拉鲁肽对血糖的控制更可靠，见表1。

表1 利拉鲁肽与格列美脲疗效比较(%)

4．2 减轻患者体重

利拉鲁肽可产生降糖外的其他对人体有益的效应[18]。如该药通过激活下丘脑食欲中枢GLP-1受体，减少饥饿感，增加饱食感，减少进食量；还可激活胃壁GLP-1受体，调节交感神经与迷走神经作用，延长胃排空，减少食欲及主动进食。单独应用或与其他降糖药联合应用均能减轻2型糖尿病患者体重，且患者体重指数越大，减重作用越明显[19]。

4．3 干预血压、血脂等心血管危险因素

利拉鲁肽可降低收缩压，对舒张压无影响；降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、游离脂肪酸(FFA)、三酰甘油(TG)水平，同时降低脑钠肽(BNP)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)等心血管危险标志物水平，可起到对多重心血管危险因素的干预作用[20]。

5 安全性研究

利拉鲁肽的降血糖作用呈葡萄糖浓度依赖性。当血糖降至4 mmol／L，外源性 GLP-1已无明显促胰岛素分泌效应，因而单独应用极少引起低血糖，降低了人体低血糖发生的风险[21]。利拉鲁肽的不良反应较少，主要包括以下方面。

胃肠道反应：发生率7% ～40%，常见于治疗第1周，随后发生率会逐渐降低，4周后发生率和严重程度都会有所下降[22]。

免疫原性反应：在临床试验中，超过8．6%使用利拉鲁肽的患者体内出现了利拉鲁肽抗体，部分还与天然GLP-1存在交叉反应。抗体阳性患者最常见不良反应为感染，发生率为40%。抗体生成与利拉鲁肽疗效是否降低无关[11]。与其他GLP-1类似物相比，利拉鲁肽的抗体产生相对很少，这可能是由于利拉鲁肽是人类GLP-1高度同系物所致[23]。

胰腺炎风险：利拉鲁肽有罕见急性胰腺炎的报道，其发生率约为 0．34例／1 000（人·年），与正常人群发生率相当[24-25]。在利拉鲁肽Ⅲ期临床试验中发现了6例胰腺炎病例，其中有4例是急性胰腺炎[26]。虽然2型糖尿病患者同时伴有高脂血症、肥胖及胰腺炎等高危因素，胰腺炎发生率本身就高于正常人，故目前该类药物的使用与胰腺炎风险尚无明确关系[27]，但利拉鲁肽与急性胰腺炎的微弱关系仍无法排除，应慎用于有胰腺炎病史的患者。胆结石、过量乙醇也是导致急性胰腺炎的主要因素，建议使用GLP-1类似物的患者避免饮酒，胆结石患者应慎用此类药物。

注射部位反应：在长期（26周或更长时间内）对照试验中，约2%接受利拉鲁肽的受试者有注射部位反应，主要表现为出现皮疹和红斑等症状[28]。这些反应通常都为轻度，且不会导致停药。

诱发甲状腺不良反应及乳头状甲状腺癌的风险[29]：在所有中、长期临床试验中，利拉鲁肽、安慰剂、其他药物对照组中甲状腺不良事件的年总体发生率分别为3．35%，3．00%，2．17%，严重甲状腺不良事件的年发生率分别为0．54%，0．21%，0．08%，其中以甲状腺肿瘤、血降钙素升高和甲状腺肿为最常见，发生率分别为0．5%，1．0%和0．8%。在动物实验中，利拉鲁肽能引发恶性甲状腺C细胞瘤，并呈明显剂量依赖性[30]。临床经利拉鲁肽治疗患者中，有6例（0．19%）乳头状甲状腺癌和7例（0．26%）低血糖症的报道；而在其他治疗组中，只有1例乳头状甲状腺癌，无低血糖症的报道。目前，尚不清楚这些毒性反应和人类使用该药物时的相关性，故利拉鲁肽禁用于具有甲状腺髓样癌、Ⅱ型多发性内分泌肿瘤病史及家族史的患者。

急性肾损伤风险：利拉鲁肽的恶心呕吐等不良反应对胰腺的影响可能会导致急性肾损伤[31]，以及致命和非致命性出血性坏死胰腺炎。

其他不良反应：经利拉鲁肽治疗的患者有4%出现血清胆红素浓度轻微增加，但未见其他肝功能指标异常，其临床意义尚不清楚[28]。在临床试验中报道的不良事件还有头痛、流感、鼻窦炎、鼻咽炎、眩晕、疲倦、背痛、泌尿系感染、高血压等[11]。

生育安全性：利拉鲁肽的哺乳期使用安全性还未确定，孕期安全性等级为C[11]。一项利拉鲁肽对动物生育影响的研究显示，该药并没有直接不良影响，但在妊娠中期使用会导致老鼠和兔的胎儿骨骼变形。该药是否经乳汁排泄尚不清楚，大鼠乳汁中原形药物是血浆中浓度的50%，哺乳期妇女使用应权衡利弊。目前，利拉鲁肽的药品说明书不推荐在怀孕和哺乳期间使用。

与其他药物的相互作用：利拉鲁肽能延缓胃排空，可能影响同服药物的吸收。临床药理试验显示，利拉鲁肽可使地高辛 AUC下降，赖诺普利 AUC下降，阿托伐他汀 tmax延长，对乙酰氨基酚Cmax下降，灰黄霉素 Cmax增加；与复方口服避孕药(30 μg炔雌醇+ 150 μg左炔诺孕酮)合用，复方口服避孕药 Cmax下降，tmax延长；与CYP450和血浆蛋白结合有关的药物发生相互作用的可能性较低。目前，其与胰岛素联合使用尚无数据支持。尽管上述药物吸收变化程度还不具临床意义，但合用时仍应需谨慎[11]。

6 结语

利拉鲁肽以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛素分泌，抑制胰升血糖素分泌和延缓胃排空；同时，可通过刺激β细胞再生、刺激β细胞增生和抑制β细胞凋亡，从而增加β细胞量，具有智能降糖、保护胰岛β细胞、临床疗效好、半衰期长、降低收缩压、多重心血管危险因素干预作用等特点。利拉鲁肽在运动和饮食治疗的基础上能改善2型糖尿病的血糖控制，为2型糖尿病的治疗提供了新的选择。但美国食品药物管理局(FDA)注意到利拉鲁肽在控制2型糖尿病患者血糖的同时，也降低了其微血管并发症的风险，仍需要清醒地看到所有抗高血糖药，包括一些老药所带来的心血管事件的风险，目前有关利拉鲁肽潜在风险的研究正在进行。因此，FDA目前不推荐该药作为一线治疗药物用于饮食、运动不能控制的2型糖尿病患者。与传统口服药相比，利拉鲁肽在非糖尿病患者的减肥中也处于临床试验阶段。随着临床的深入使用，其安全性的深度和广度也值得进一步观察和研究。

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Action Characteristics and Safety of Liraglutide in Treating Diabetes

Gao Qianqian1,2,Chen Yuwen1,Liu Ping1
(1．Department of Surgical Pharmacy,General Hospital of PLA,Beijing,China 100853; 2．College of Business Administration,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang,Liaoning,China 110016)

Objective To understand and introduce the new drug liraglutide,an acylated glucagon-like peptide-1(GLP-1)analogues, fortreating diabetesmellitus．Methods Allthe published liraglutide-related articleswere retrieved from the medicine literature databases from 2000 to June 2012 and analyzed comprehensively,including the action characteristics and safety of liraglutide．Results Liraglutide plays an important role in activating GLP-1 receptors,which presenting the glucose-dependence,stimulating the insulin secretion and simultaneously inhibiting the glucagon secretion．Liraglutide can rapidly and efficiently reduce the blood glucose and glycated hemoglobin levels for the treatment of NIDDM in clinical application．But 7%-40% of users had the gastrointestinal adverse reactions, 8．6% of users appeared antibodies in vivo,the pancreatitis incidence was 0．2%,in which acute pancreatitis accounted for 0．034%,the ratio of inducing thyroid adverse reaction was higher than that in the placebo group by 0．35%,4% of users appeared slight increase of serum bilirubin,in addition,2% of patients appeared rash and erythema at injection site．It is not recommended to use liraglutide during pregnancy and lactation due to this injection inducing mouse and rabbit fetal skeletal deformation．Although the probability of the drug-drug interactions related liraglutide combined with CYP450 and plasma protein binding is lower,but because of delay of gastric emptying,liraglutide may affect the absorption of other simultaneously administrated drugs．Conclusion Liraglutide is an exceptional hypoglycemic drug for protecting pancreatic island cells,which provides a new choice for the treatment of type 2 diabetes mellitus and comes under the attention of medical field．Its clinical use could induce the safety problems of thyroid cancer and pancreatitis risks, which also causes concern．Liraglutide should be contraindicated for the patients with medullary thyroid carcinoma and severe multiple endocrine neoplasia as well as with family history in the clinic．

liraglutide;glucagon-like peptide-1(GLP-1)analogues;type 2 diabetes mellitus

高茜倩，硕士研究生，研究方向为临床药学，(电话)010-66937522(电子信箱)gaoqianqian18＠163．com；刘萍，硕士研究生导师，主任药师，研究方向为临床药物，本文通讯作者，(电子信箱）liuping13601203271＠163．com。

2014-06-21)

R977．1+5

A

1006-4931(2015)03-0001-04