黄体酮制剂的不良反应与临床合理用药

刘小清　刘　婕　龙凯欣　胡玉维　钟华琴　陆卫萍　雷招宝　广东省广州市长安医院 　510630

黄体酮制剂的不良反应与临床合理用药

刘小清刘婕龙凯欣胡玉维钟华琴陆卫萍雷招宝广东省广州市长安医院 510630

摘要目的：分析黄体酮制剂致不良反应的病例报告，供临床安全用药参考。方法：检索国内外医药数据库，对29例黄体酮制剂所致的不良反应病例报告进行统计与分析。结果：黄体酮所致不良反应的特点是：不良反应涉及肌肉注射、口服和阴道给药等多种给药途径，不良反应的临床表现涉及系统较多，但以皮肤反应和生殖系统反应多见，严重的不良反应有皮下脂肪坏死、液化和阳痿等。黄体酮所致的不良反应预后较好。结论：黄体酮所致不良反应值得临床医务人员关注。

关键词黄体酮不良反应合理用药

我院是一所以治疗不孕不育、男科与妇科疾病为特色的民营专科医院。自1996年创院至2014年，治愈不孕不育妇女并成功产下健康宝宝7万余例，使我院成为全国闻名的不孕不育专科医院。黄体酮制剂是不孕不育治疗中必须使用的药品，我院使用的制剂有黄体酮注射液、黄体酮软胶囊、黄体酮胶丸和黄体酮阴道缓释凝胶，2014年销售量分别为12 028支、1 158盒、441盒和2 382支，总用药频度达到26 872人次。黄体酮的常见不良反应为头晕、头痛、恶心、抑郁、乳房胀痛等，长期应用可引起子宫内膜萎缩、月经量减少、肝功能异常，并容易发生阴道真菌感染，每日用量过大可能有嗜睡等不良反应[1]。本文简介黄体酮所致的不良反应，为安全用药提供参考。

1资料与方法

检索《万方医学网》、《CHKD中国期刊全文数据库》和《大医医学搜素》，检索截止时间：2014年12月31日。以“黄体酮”、“致”、“引起”、“不良反应”、“副作用”等为检索词进行检索，下载病例报告原文，剔除综述性文献和重复病例报告，获得文献27篇29例，统计原文中患者的性别、年龄、原患疾病、药物过敏史、发生过敏性休克的时间、临床表现、恢复时间及转归等，然后进行分析与讨论。

2结果

2.1年龄与性别分布黄体酮制剂的不良反应主要涉及21～40岁的女性患者，具体见表1。

表1　患者性别与年龄分布

2.2药物过敏史明确无药物过敏史者3例，其余26例未提及有药物或食物过敏史。

2.3原患疾病分布先兆流产8例，体外受精(试管婴儿)5例，月经不调5例，卵巢过度刺激综合征2例，肾结石2例，输尿管结石1例，肾绞痛1例，痛经1例，黄体酮斑贴试验1例，皮试1例，子宫肌瘤1例，避孕1例。

2.4给药途径与给药剂量22例肌肉注射给药，剂量：150mg 1例，100mg 1例，60mg 3例，40mg 1例，30mg 1例，20mg 11例，1mg 1例，剂量不明3例。口服给药4例，剂量：200mg 3例，100mg 1例。阴道给药1例，剂量90mg。皮肤斑贴试验外用给药1例(10%和30%凡士林制剂，剂量不明)。皮试(溶液浓度：1mg/ml) 1例，剂量不明。

2.5不良反应发生的时间与临床表现不良反应发生的时间变异较大，这与给药途径和不良反应的类型有关，具体见表2。

表2　不良反应发生时间与临床表现

2.6不良反应的治疗与预后过敏反应在停药后轻度者未作处理，瘙痒和皮疹逐渐消退；比较严重的药疹停药后给予注射地塞米松和葡萄糖酸钙、口服氯雷他定和维生素C等在数小时内消退。1例轻度肝转氨酶升高者未停药4d内逐渐恢复正常[2]，1例转氨酶异常升高者(ALT 1 584U/L,AST 1 403U/L)在停药后6个月恢复正常。局部脂肪坏死者在停药后切除坏死组织、局部换药、静脉滴注头孢呋辛等在数日至7个月内恢复。室性早搏者在停药后使用普罗帕酮和慢心律后4d恢复[3，4]。深静脉血栓停药后使用肝素和华法林抗凝治疗数月后恢复[5]。铁粒幼红细胞性贫血的患者则输全血1次，使用叶酸、维生素B6治疗直至顺利生产[6]。1例使用黄体酮治疗肾结石发生阳痿者在停药后很长一段时间仍未恢复性功能[7]。总之，除母体用药导致儿童发生不良反应的情况难以评价外，其他发生不良反应的患者在停药2h～7个月内恢复正常。

3讨论

3.1黄体酮致不良反应的特点与机理本文病例所见，黄体酮无论是肌肉注射、口服还是阴道给药，都可以引起不良反应。其不良反应的临床表现以皮肤过敏反应，注射部位疼痛、硬结、皮下脂肪液化(坏死)以及对生殖系统的影响为多见。黄体酮肌肉注射引起的皮肤过敏反应可能与患者处于自身免疫状态有关[2]，有的是由于患者在注射黄体酮后有轻度不适(尚能忍受)，未告知医生，继续用药，导致更严重的不良反应发生[8，9]。肌肉注射后导致皮下脂肪液化、坏死，有的伴发热、感染[10～12]，有的引起急性嗜酸性细胞性肺炎[13]，有的引起上肢深静脉血栓[5]等可能与黄体酮注射液中所含有的芝麻油(赋形剂)和苯甲酸(防腐剂)有关。

3.2合理使用黄体酮的几点建议为避免或减轻黄体酮制剂的不良反应，临床用药得注意以下建议：(1)严格掌握用药适应证。黄体酮注射剂、胶囊和胶丸主要用于习惯性流产、先兆流产、痛经、功能性子宫出血、月经过多和血崩症、闭经和功能性出血[1],只有黄体酮阴道缓释凝胶专用于辅助生殖技术中黄体酮的补充治疗。超说明书用药必须慎重，因为超说明书用药有风险[14]，本文肾结石患者肌注黄体酮注射液排石导致长时间的性功能难以恢复[7]和乳腺发育[15]就是例证。根据黄体酮制剂说明书规定，体外受精、卵巢过度刺激综合征、肾绞痛和避孕等都属于超说明书用药，当慎重选择用药。(2)用药前仔细询问患者的用药史和过敏史，对于曾经发生过不良反应的患者应避免再次用药。本文1例注射黄体酮1～5d无任何不良反应，但在第6天注射后出现全身乏力、嗜睡，未引起重视，也未向医生反映，至第13次注射后1h出现全身过敏反应(皮疹，面部、上下肢、躯干毛细血管扩张，紫癜、水肿，注射部位出现2～3cm水泡，胀痛、发热、面色发黄、皮肤奇痒等严重不良反应)[11]。另1例注射第1天出现皮疹伴瘙痒，第2天注射后皮疹继续扩大，发热[9]。(3)按疗程用药，避免长期用药。长期用药可引起子宫内膜萎缩、月经量减少、肝功能异常并容易发生阴道真菌感染[1]。(4)应经常变换注射部位，长期在同一部位注射可引起局部硬结、脂肪坏死、液化等严重不良反应[10～12]。(5)现在黄体酮的给药剂型丰富多样，建议能口服或阴道给药者尽量不注射给药，阴道和口服给药能达到同样治疗效果。(6)加强用药过程中的观察，患者用药后一旦出现不适就应立即处理，防止轻微的不良反应向严重方向发展。(7)发生不良反应以后，根据不良反应的性质、严重程度，采取不同的治疗措施，将对患者的伤害降至最低。

参考文献

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[15]肖诗玲.黄体酮致男性乳腺发育症1例〔J〕.中级医刊,1992,27(1):53.

(本文通讯作者：雷招宝)

(编辑落落)

收稿日期2015-03-20

中图分类号：R969.3

文献标识码：B

文章编号：1001-7585(2015)20-2836-03