维生素D对多发性硬化发病的影响及相关因素分析*

陈黎燕 罗春阳 张兰 李晓霞

(重庆市中山医院 1.内三科，2.内二科, 重庆 400013)

维生素D对多发性硬化发病的影响及相关因素分析*

陈黎燕1罗春阳1张兰1李晓霞2

(重庆市中山医院 1.内三科，2.内二科, 重庆 400013)

目的 调查重庆地区多发性硬化(MS)患者体内维生素D水平，探讨维生素D与多发性硬化发病的相关性。方法 检测120例MS患者和52例正常对照组体内血清25(OH)D水平，分别在夏季(8月)和冬季(1月)测定MS患者的血清25(OH)D水平；观察复发-缓解型多发性硬化(RRMS)患者的复发次数，对MS患者进行生活质量和残疾程度评分。结果 MS组患者血清25(OH)D水平明显低于正常对照组(P<0.01)；组内比较，继发进展型多发性硬化(SPMS)组及原发进展型多发性硬化(PPMS)组血清25(OH)D水平均明显低于RRMS组(P<0.01或P<0.05)。MS患者在夏季的血清25(OH)D水平明显低于冬季血清25(OH)D水平(P<0.01)。血清25(OH)D水平越低，RRMS患者复发次数越多(P<0.01)，MS患者残疾程度越重(P<0.01)，生活质量越低(P<0.01)。结论 维生素D缺乏可能影响MS的发病和病情进展，进而影响残疾程度和生活质量。

多发性硬化； 维生素D； 残疾程度； 生活质量

多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是中枢神经系统常见的自身免疫性炎性脱髓鞘疾病，普遍认为遗传、环境因素、病毒感染及自身免疫在发病中起重要作用。近年来国外大量研究表明，维生素D对细胞免疫发挥着强有力的基因表达调控和对细胞因子的修饰作用。维生素D作为一种环境因素，其缺乏可能对MS的发病和病程进展起着重要作用。本研究通过调查重庆地区多发性硬化患者体内血清25(OH)D的水平，探讨维生素D与多发性硬化发病的相关性，并探讨其对MS相关因素的影响，从而为MS的防治提供一种新的思路和方法。

1 对象和方法

1.1 研究对象 筛选2012年5月～2013年5月在重庆市中山医院及重庆市部分其他医院神经内科就诊的MS患者。MS组入选标准：年龄在18～65岁之间，具有小学以上文化程度与阅读能力，能够正确理解量表的有关内容并做出回答；符合2005年修订版McDonald诊断标准，病程≥1年。有发热或感染、失语、耳聋、精神异常等影响调查的情况不纳入研究。正常对照组为与MS组性别、年龄、文化程度相匹配的健康志愿者。两组均要求无合并甲状旁腺功能亢进等其他自身免疫性疾病，且在标本收集前12周内未使用维生素D或糖皮质激素。入组患者均签署知情同意书，并自愿参加。本研究共纳入符合标准且资料完整的MS患者120例和正常对照组之健康志愿者52人。详细记录研究对象的姓名、性别、年龄、职业、文化程度、联系方式、临床分型[包括复发-缓解型(RRMS)、继发进展型(SPMS)、原发进展性(PPMS)和进展复发型(PRMS)]、病程、复发次数及采血前2年的发病情况等信息，计算年复发次数等。

1.2 研究方法

1.2.1 血清25(OH)D水平测定 分别测定所有研究对象入组时的血清25(OH)D水平，以及MS患者夏季(8月)和冬季(1月)时的血清25(OH)D水平。每次抽取静脉血300 μl，避光保存在-20℃冰箱备用，应用放射免疫分析法检测血清25(OH)D水平。

1.2.2 量表评价 ① 生活质量评定：采用 Paul 等1997年编制的多发性硬化患者生活质量54项评分(Multiple Sclerosis Quality Of Life-54 instrument，MSQOL-54)量表，问卷内容包括54个项目，由12个方面组成，其中运动功能(F1)、健康感受(F2)、精力/疲劳(F3)、因运动功能障碍工作受限制程度(F4)、疼痛(F5)、性功能(F6)、社交功能(F7)以及抑郁(躯体方面，F8)，反映MS患者的躯体生活质量(S1)；抑郁(情感方面，F8)、总体生活质量(F9)、满足感(F10)、因情感障碍工作受限制程度(F11)以及认知障碍(F12)反映MS患者精神生活质量(S2)。每个项目的总分为100分，分别用2～7个不同等级的强度来评定。评分越低，生活质量越差。②躯体致残程度评定：采用Kurtzke扩展残疾状况评分量表(expanded disability status scale，EDSS)，每个功能分0～6不同的等级，累计评分范围为0～10分，得分越高，神经功能缺失程度越重。

2 结果

2.1 临床特征 MS组女性/男性比率为2.24(女性83例，男性37例)，年龄21～59岁，平均(38±10.9)岁，平均发病年龄(35.2±11.3)岁，平均病程(4.32±4.23)年，平均EDSS评分(3.85±2.15)分。其中复发-缓解型95例(79.2%)，继发进展型20例(16.7%)，原发进展性5例(4.2%)，躯体生活质量评分(S1)为(60.48±25.70)分，精神生活质量评分(S2)为(59.38±17.59)分。正常对照组女性/男性比率为2.05(女性35例，男性17例)，年龄23～61岁，平均年龄(36±11.8)岁。

2.2 各组血清25(OH)D水平比较 MS组和正常对照组血清25(OH)D水平相比，MS组血清25(OH)D水平[(66.85±31.4)nmol/L]明显低于对照组[(92.04±22.4)nmol/L]，差异有显著性(P<0.05)。而MS组内分析显示，RRMS组、SPMS组及PPMS组血清25(OH)D水平分别为(70.47±32.2)、(52.06±28.8)和(57.40±31.7)nmol/L。SPMS组及PPMS组血清25(OH)D水平明显低于RRMS组(P1<0.01或P2<0.05)。MS组患者在夏季和冬季血清25(OH)D水平分别为(72.48±30.3)nmol/L和(58.35±29.8)nmol/L，组间差异显著(P<0.01)，提示夏季血清25(OH)D水平明显低于冬季。

2.3 RRMS患者的年复发次数与血清25(OH)D水平的相关性 RRMS患者近2年年复发次数为0～3次，年复发次数为0～1次的RRMS患者有52例(54.73%)，年复发次数为1.5～2次的RRMS患者有34例(35.79%)，年复发次数为2.5～3次的RRMS患者有9例(9.47%)。RRMS患者不同的年复发次数组间的血清25(OH)D水平有显著差异(P<0.01)，见图1，且血清25(OH)D越低，RRMS患者的年复发次数越多。

图1 RRMS患者的年复发次数与25(OH)D水平的相关性

Figure 1 The correlation of relapse per year and 25 (OH) D levels

2.4 EDSS评分和生活质量评分与血清25(OH)D的相关性 MS患者血清25(OH)D水平值同EDSS评分成明显负相关(r=-0.73，P<0.01)。在偏相关分析中，在控制年龄、性别、病程、职业、复发次数等因素后，血清25(OH)D水平值同EDSS评分仍成明显负相关(r′=-0.65，P<0.05)。MS患者的血清25(OH)D水平值同躯体生活质量(S1)和精神生活质量(S2)均成明显正相关(r1=0.73，r2=0.79，P1<0.01，P2<0.01)。在偏相关分析中，在控制年龄、性别、病程、EDSS等因素后，血清25(OH)D水平值同躯体生活质量(S1)和精神生活质量(S2)仍成明显负相关(r1′=-0.65，r2′=0.72，P1<0.05，P2<0.01)。

3 讨论

维生素D作为影响多发性硬化发病的一种环境因素，近年来已引起广泛关注。国外已对此做了大量研究，包括流行病学调查、动物模型实验和临床实验，涉及作用机制、血清25(OH)D水平的检测和补充维生素D等方面。但国内目前研究甚少，且还局限于对维生素D影响MS发病的作用机制的初步研究，或是对25(OH)D3水平的检测方面。

维生素D的前体主要通过身体的光化学反应合成，也可以通过某些食物提供[1]。维生素D前体首先在肝脏通过25羟化酶被羟化为25(OH)D才能转化为有活性的形式[2]。25(OH)D有着较长的生物半衰期，而且可以通过羟基维生素D2或羟基维生素D3转化而来[3]。因此，血清25(OH)D的水平是客观评估维生素D在体内水平的最佳指标[3～7]。美国2011年内分泌协会临床实践指南明确推荐使用血清25(OH)D来评估维生素D在人体内的水平[8]。故本实验通过测定血清25(OH)D的水平来研究维生素D与MS的关系。

MS的显著特征之一是越是高纬度地区其发病率越高[9～11]。另外在同一个地区，MS的发病和接受太阳光照射的量成负相关。基于在同一纬度日照和维生素D在体内生成的密切相关性，我们推测维生素D对MS的发病可能起着重要的作用。据报道，在对体内的维生素D水平的直接评价中，妊娠期间母亲的血清维生素D水平对胎儿出生后MS的发病也起着很大的作用[12～14]。在一项对美国军人开展的大型前瞻性研究中，对MS初次发病前所采集的血清样本进行分析表明，白种人血清25(OH)D每增加50 nmol/L，则MS发病率减少41%[12]。本研究发现，MS组血清25(OH)D水平明显低于正常对照组，提示维生素D缺乏对MS的发病可能产生影响，与上述报道一致。本研究还发现，MS组各临床分型组间血清25(OH)D水平也有显著统计学差异，SPMS组及PPMS组血清25(OH)D水平均明显低于RRMS组，提示维生素D水平可能影响MS患者病情的发展，更低的维生素D水平可能导致病情的恶化。

Wuthrich和Rieder[15]曾报道，瑞士MS患者在冬季和初春两季复发率更高。Embry A等的影像学研究还公布了血清中25(OH)D的季节性变化曲线和MS患者每年钆增强病灶数量之间的一致性[16]。本研究得出MS患者在冬季血清25(OH)D水平较夏季更低，与上述研究结果一致，提示体内的维生素D水平的季节性变化与MS复发可能密切相关。

Souliu-Hänninen等[17]研究表明，血清25(OH)D水平越高，MS复发率越低，但无统计学意义上的线性相关，本研究结果与其结果一致，提示体内维生素D的水平越低，RRMS患者的复发次数越多，且有统计学意义，可能是本试验样本量比Souliu-Hänninen等研究的样本量更大的原因。本研究还表明，MS患者体内血清25(OH)D水平越低，患者残疾程度越重、生活质量越低，这与Smolders 等[18]的报道一致，说明维生素D可能通过影响MS患者病程的进展而对患者的残疾程度和生活质量起作用。

4 结论

维生素D对MS发病的影响在国内尚需进行更多流行病学及临床研究。目前多发性硬化的治疗方法有限，国内主要为急性期使用糖皮质激素治疗，且尚无根治的方法。维生素D的补充治疗可能为MS的防治提供一种新的方法和思路，但对其作用还需进一步探讨。

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Effects of vitamin D on the incidence of multiple sclerosis and its relationship with related factors

CHEN Liyan1, LUO Chunyang1，ZHANG Lan1，etal

(1.TheThirdDepartmentofInternalMedicine,ZhongshanHospitalofChongqing,Chongqing400013;2.TheSecondDepartmentofInternalMedicine,ZhongshanHospitalofChongqing,Chongqing400013)

Objective To investigate the level of vitamin D in multiple sclerosis (MS) patients and to the relationship of vitamin D with the onset of MS. Methods We measured the 25(OH)D level in serum samples of 120 MS patients and 52 normal controls at the date of case acquisition , in Summer (August) and in winter (January) respectively. We observed the relapse number of relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) patients. The expanded disability status scale(EDSS) and Multiple Sclerosis Quality Of Life-54 instrument (MSQOL-54) at the date of serum sampling were accessed with each MS patient. Results The 25 (OH) D levels in MS group were significantly lower than that of the control group(P<0.01). 25 (OH) D levels in the secondary progressive multiple sclerosis (SPMS) group(P<0.01)and the primary progressive multiple sclerosis (PPMS) group (P<0.05) were significantly lower than the RRMS group. The 25 (OH) D levels of MS group in winter were significantly lower than that in summer (P<0.01). The lower levels of 25 (OH) D was accompanied with a higher relapses (P<0.01), a more severer disability (P<0.01), and a more lower quality of life (P<0.01) in MS patients. Conclusion Vitamin D deficiency may affect the onset and the progression of MS, thereby affecting the severity of disability and quality of life.

Multiple sclerosis; Vitamin D; Degree of disability; Quality of life

重庆市医学科研计划项目(2013-2-108)

罗春阳，E-mail:2665489088@qq.com

R 744.5+1

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2015.06.013

2014-03-21； 编辑： 母存培)