环孢霉素A 在改善弥漫性轴索损伤患者神经功能及氧代谢中的效果*

凌成明 范双民

(1.武警四川总队医院神经外科， 四川 乐山 614000；2.四川大学华西医院， 四川 成都 610041)

环孢霉素A 在改善弥漫性轴索损伤患者神经功能及氧代谢中的效果*

凌成明1范双民2

(1.武警四川总队医院神经外科， 四川 乐山 614000；2.四川大学华西医院， 四川 成都 610041)

目的 评价环孢霉素A在改善弥漫性轴索损伤(DAI)患者神经功能及氧代谢中的效果。方法 将58 例弥漫性轴索损伤患者随机分成试验组和对照组各29 例。试验组采用常规疗法联合环孢霉素A(Cyclosporin A，CsA)治疗，对照组采用常规疗法联合尼莫地平治疗，分别于治疗1、3、7、14d采集患者血清及脑脊液检测糖分解烯醇酶(2-phospho-D-glycerate hydrolase，NSE)及髓鞘碱性蛋白(Myelin Basic Protein，MBP)水平，比较两组NSE及MBP水平，观察CsA对患者神经功能的作用。并于治疗前后监测两组患者脑氧代谢指标CaO2、CERO2、CjvO2及SjvO2，比较两组之间的差异，观察CsA对患者氧代谢的影响；以格拉斯哥昏迷评分(GCS)和GOS预后评分判定疗效。结果 CsA治疗组患者血清及脑脊液NSE和MBP 水平均较对照组显著降低(均P<0.05)，氧代谢指标较对照组也明显升高(P<0.05)，且治疗后GCS和GOS评分均高于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)，显效率也高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 CsA应用于DAI 患者，能有效改善其神经功能及氧代谢，并可改善患者预后和康复，效果优于对照组，值得临床推广应用。

弥漫性轴索损伤； 环孢霉素A； 神经功能； 氧代谢； 效果

弥漫性轴索损伤(Difuse Axonal Injury，DAI)是颅脑发生旋转和(或) 成角加(减) 速度、脑组织内部剪应力作用而产生的一种原发性常见的重型颅脑损伤，具有较高的致残率和死亡率[1]。近年来，对于DAI的治疗有了新的进展，国内外已有动物实验表明，环孢霉素A(Cyclosporin A,CsA)能有效减轻弥漫性轴索损伤[2，3]。然而其临床运用的报道还比较少见。笔者通过观察CsA对DAI患者神经功能及氧代谢的影响，以期对CsA运用于人体提供科学依据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将本院收治的58 例符合弥漫性轴索损伤诊断的患者纳入观察，随机分成试验组和对照组各29 例。试验组中男性19 例，女性10 例，平均年龄(48.71±18.57)岁，因车祸受伤21例，高处坠落4 例，其它受伤4 例，纳入时格拉斯哥昏迷评分(GCS)(6.21±2.39)分；对照组中男性21 例，女性8 例，平均年龄(49.31±20.69)岁，因车祸受伤23 例，高处坠落伤4 例，其它受伤2 例，GCS评分(5.92 ±2.38)分。两组间一般资料无差异(P<0.05)，具有可比性。

1.2 DAI诊断标准[4]①明确的头部外伤史。②受伤后昏迷6小时以上。③行CT、MRI检查提示脑白质弥漫性水肿，胼胝体、脑干、基底节脑室、皮髓质交界区等多发出血灶或非出血性损伤。④影像学检查显示轻微，但临床症状明显。⑤手术发现轴索损伤。

1.3 治疗方法 58例患者均于重症监护室监控生命体征，进行输液提高营养支持和维持体内环境稳定，并行促醒、减轻脑水肿、降低颅内压、预防控制感染等基础治疗。根据患者情况，需行气管插管和呼吸机辅助治疗的，行相关治疗。待患者生命体征正常稳定后，每日1次高压氧治疗。在此基础上，对照组采用尼莫地平静脉泵入，10mg/d，1ml/h,7天后改口服，40mg/次，每日3次，连续口服21天；实验组采用环孢霉素A静脉泵入，50mg/d，5mg/h，7天后改口服，200mg/次，每日1次，连续口服21天。

1.4 观察指标 分别于治疗前及治疗后1、3、7、14d采集静脉血，并于同时间点采集脑脊液，按照说明书操作，用酶联免疫法测定血清及脑脊液中的糖分解烯醇酶(NSE)及髓鞘碱性蛋白(MBP)含量，以研究CsA对弥漫性轴索损伤患者神经功能的影响；选择CaO2、CERO2、CjvO2和SjvO2作为氧代谢的观察指标，通过INVOS 5100脑氧饱和度检测仪监测两组患者治疗前后的4个指标值。采用格拉斯哥( Glasgow coma scale，GCS)评分进行疗效判定，分别于治疗后7天和14天时进行。治疗后30天采用格拉斯哥预后评分量表( Glasgow outcome scale，GOS) 的5 级划分标准进行评分，以恢复良好和中度残疾表示显效。

2 结果

2.1 两组患者血清及脑脊液NSE含量比较 治疗前，两组患者血清及脑脊液中NSE含量无明显差异(P>0.05)；随着治疗时间的增加，血清及脑脊液中NSE含量逐渐增加，到第3天达到峰值后，呈下降趋势，与对照组比较，试验组血清及脑脊液中NSE含量均显著低于对照组(均P<0.05)，见表1。

表1 两组患者不同时间点血清及脑脊液NSE含量比较

注：与对照组比较，①P<0.05

2.2 两组患者血清及脑脊液MBP含量比较 治疗前，两组患者血清及脑脊液中MBP含量无明显差异(P>0.05)；随着治疗时间的增加，血清及脑脊液中MBP含量逐渐增加，到第3天达到峰值后，呈下降趋势，与对照组比较，试验组血清及脑脊液中MBP含量均显著低于对照组(均P<0.05)，见表2。

2.3 两组患者氧代谢指标比较 治疗前两组患者的氧代谢指标比较均无显著差异(均P>0.05)；而治疗后试验组的CERO2、CjvO2及SjvO2均高于对照组，CaO2则低于对照组(均P<0.05)，见表3。

2.4 两组患者GCS 和GOS评分比较 两组患者治疗后的GCS评分都有改善，与观察组比较，试验组改善更显著(P<0.05)；治疗3个月后的GOS评分也有显著差异(P<0.05)，提示试验组明显高于对照组，见表4；试验组的显效率也明显高于对照组(P<0.05)，见表5。

表2 两组患者不同时间点血清及脑脊液MBP含量比较

注：与对照组比较,①P<0.05

表3 两组患者氧代谢指标比较

注：与对照组比较，①P<0.05

Table 4 Comparison of different time points GCS and GOS of two groups score

组别例数治疗前治疗7d后治疗14d后GOS评分对照组294.28±1.286.13±1.56①9.74±1.58①2.39±0.58①试验组294.39±1.279.87±1.7513.49±1.384.53±0.49

注：与对照组比较，①P<0.05

表5 两组患者疗效比较(n,×10-2)

注：与对照组比较，①P<0.05

3 讨论

NSE是一种特异存在于神经细胞和神经分泌细胞中的蛋白质，正常生理状态下，脑脊液中含量很少。据研究报道[5～7]，DAI患者受伤后，脑脊液及血清中NSE均会显著升高，其升高水平与患者预后密切相关，NSE水平越高，患者预后越差。因此NSE可作为药物对大脑神经细胞保护的评价指标，对预后评价亦有指导作用。MBP是一种特殊的中枢神经蛋白，只有少突胶质细胞和周围神经雪旺细胞内能合成，其他非神经组织基本很少产生[8]。有研究表明[9，10]，DAI 患者的预后及脑损伤程度与MBP 的水平密切相关，预后良好的DAI患者脑脊液及血清中MBP水平较预后较差的患者有明显降低。因此血清及脑脊液中MBP水平可作为指标观察DAI患者脑损伤的严重程度。本研究发现，在治疗前，两组患者血清及脑脊液中NSE及MBP 水平无显著差异，而随着治疗两组均有增高趋势，这显然与轴索损伤的逐渐加重相关。损伤早期，轴索未断裂，首先出现肿胀增粗，随着脑组织缺血、缺氧、坏死等继发性损伤的出现，轴索肿胀崩溃，脑细胞代谢障碍和脑水肿在数小时后形成，大量坏死的神经细胞释放NSE和MBP至脑脊液中，导致脑脊液NSE及MBP水平升高。随着血脑屏障的破坏，部分NSE和MBP释放进入血清，导致血清NSE和MBP水平也逐渐升高。运用环孢霉素A进行治疗后，患者血清及脑脊液中NSE、MBP水平均下降，且显著低于对照组，说明CsA能明显降低脑损伤患者脑脊液及血清NSE和MBP水平，促进神经功能恢复。而经其治疗后的患者在经GCS和GOS评估后，预后均明显好于对照组，说明其能改善患者预后。此外，弥漫性轴索损伤患者，除了存在神经系统受损的严重情况外，还表现脑氧代谢异常的症状，氧代谢异常的存在也必然影响患者的预后和康复[11]，因此早期治疗如能改善患者脑氧代谢，就能更大程度地改善患者的预后和康复程度。本研究也同时发现，CsA能改善患者脑部氧代谢，而且和对照组比较有显著差异(P<0.05)，具有一定优势。

CsA是作为一种免疫抑制剂而开发的，临床主要应用于改善器官移植后的排异反应[12]。有学者实验研究[13]发现，CsA治疗海马区和轴索神经元损伤，效果明显优于对照组，并能明显地促进大鼠学习和记忆能力的恢复。

4 结论

CsA应用于人弥漫性轴索损伤，能促进神经功能恢复和康复，改善脑氧代谢，进而改善患者的预后，值得临床推广应用。

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The effect of Cyclosporine A on improving neural function and oxygen metabolism in patients with diffuse axonal injury

LING Chengming1, FAN Shuangmin2

(1.SichuanArmedPoliceHospital,Leshan614000,Sichuan; 2.WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610000 )

Objective To evaluate the effects of cyclosporine A in improving neural function and oxygen metabolism in patients with diffuse axonal injury. Methods 58 patients with diffuse axonal injury were randomly divided into experimental group and control group with 29 cases in each group. The test group with conventional therapy combined with cyclosporine A (Cyclosporin, A, CsA) treatment, the control group with conventional therapy combined with nimodipine treatment, respectively for 1, 3, 7, serum and cerebrospinal fluid of patients with 14d collecting and detecting sugar decomposition enolase (2-phospho-D-glycerate hydrolase, NSE) and myelin basic protein (Myelin Basic Protein, MBP) level, NSE and MBP levels were compared between the two groups, to observe the effects of CsA on neurological function. And the monitoring of the two groups of patients with cerebral oxygen metabolism indexes of CaO2, CERO2, CjvO2and SjvO2before and after treatment, compared the differences between the two groups, to observe the effects of CsA on oxygen metabolism in patients with; by Glasgow Coma Scale (GCS) and the GOS score to judge the curative effect. Results Both the serum and CSF MBP and NSE level of experimental group patients were decreased significantly than the control group (P<0.05), oxygen metabolism index also obviously higher than the control group (P<0.05), and GCS and GOS scores after treatment were higher than the control group, the difference was statistically significant (P<0.05), the efficiency is also higher than the control group, the difference was statistically significant (P<0.05). Conclusion CsA can effectively improve the neurological function and oxygen metabolism in patients with DAI, it also can improve the patients' prognosis and rehabilitation, the effect is better than that of control group, it is worth clinical promotion.

Diffuse axonal injury; Cyclosporine A; Neural function; Oxygen metabolism; Effect

四川省卫生厅科研课题(110610)

R 651

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2015.06.010

2014-10-10；

2015-03-06； 编辑： 母存培)