铁缺乏对大鼠胰岛素样生长因子-1水平的影响*

秦楠 呼延武 马雅静

(石河子大学医学院, 新疆 石河子 832000)

铁缺乏对大鼠胰岛素样生长因子-1水平的影响*

秦楠 呼延武 马雅静

(石河子大学医学院, 新疆 石河子 832000)

目的 探讨铁缺乏时对大鼠胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平的影响。方法 将20只wister大鼠随机分为实验组和对照组各10只，实验组用低铁饲料喂养，对照组用普通饲料喂养，每周行内眦静脉采血，检测血液学参数及促红细胞生成素(EPO)、IGF-1并称重。结果 ①4周后实验组大鼠血红蛋白和铁蛋白浓度下降，两组差异有统计学意义(P<0.05),造模成功。②两组大鼠体重均有增加，实验组增幅较小;实验组血清IGF-1明显低于正常对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 铁缺乏可以抑制大鼠IGF-1的分泌，从而导致大鼠生长发育缓慢。

铁缺乏; 胰岛素样生长因子-1; 促红细胞生成素

铁作为人体必需的微量元素之一，不仅参与血红蛋白的构成，而且对神经系统、循环系统、免疫系统、物质代谢等都有重要的影响，对人体的生长发育起了至关重要的作用。临床上铁缺乏引起的疾病最常见的是缺铁性贫血。诸多研究表明，婴幼儿及学龄前儿童缺铁性贫血对儿童的生长发育产生严重影响[1，2]。近年来有关胰岛素样生长因子(IGF-1)与胎儿期、儿童期以及青春期生长发育关系已有诸多研究报道[3，4]。IGF-1通过调控细胞的有丝分裂和合成代谢在儿童的生长发育过程中起着至关重要作用[5]。那么在生长发育过程中，铁缺乏与IGF-1有没有联系呢？目前国内外研究报道相对较少。Sohmiya M等[6]报道人生长激素(GH)、IGF-1对促红细胞生成素(EPO)的表达有调控作用。将重组人生长激素(rhGH)灌注大鼠，大鼠肾脏EPO表达减少。那么，EPO增高时，GH 会否受抑制？对此尚未见相关文献报道。但有研究显示，处在低氧状态下的大鼠，血浆GH 、IGF-1浓度显著降低[7]。以上研究都间接地反映了EPO浓度与GH 、IGF-1水平呈负相关，提示EPO对GH 、IGF-1可能有抑制作用。本实验通过建立铁缺乏模型初步探讨铁缺乏与IGF-1的关系。

1 对象和方法

1.1 实验对象 Wistar大鼠,清洁2级，由新疆医科大学实验动物中心提供。生产许可证号：SCXK[新]2011-0004。

1.2 饲养条件 室温：20～26℃，湿度：40%～60%，换气数10～15次/h，照明用日光灯控制12小时白昼，12小时黑夜。实验组与对照组分笼饲养。

1.3 饲料 实验组(缺铁组)饲以低铁饲料(元素铁含量10～15mg/kg)，对照组饲以普通饲料(元素铁含量320～360mg/kg)。

1.4 大鼠铁缺乏模型建立 适应性饲喂1周后,随机分为两组,每组10只。实验组大鼠给予低铁饲料饲喂,对照组给予普通饲料饲喂。从实验开始，每周内眦静脉取血检测各项指标并称重。

1.5 主要观察指标 血红蛋白(Hb)、促红细胞生成素(EPO)、体重和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)。

1.6 检测仪器与试剂 促红细胞生成素和胰岛素样生长因子试剂盒均购于上海西塘科技生物有限公司;雅培3700全自动血细胞分析仪。

2 结果

2.1 低铁干预4周后血液学参数比较 干预前大鼠体重及各血液学参数组间差异无统计学意义(均P>0.05)。干预4周后两组大鼠的血液学参数差异有统计学意义(均P<0.05)；但实验组大鼠Hb和铁蛋白(Fn)减低更加显著，表明低铁干预成功，见表1。

表1 干预4周后两组大鼠血液学参数比较

注:与对照组比较，①P<0.05

2.2 低铁干预4周后大鼠体重及其它各项指标比较 低铁干预4周后大鼠体重、EPO和IGF-1分别为(204.0±9.1)g、(18.5±6.0)mlU/g和(452±119.8)ng/g ,与对照组相比,差异均有统计学意义(均P<0.05)；低铁干预期间实验组大鼠体重增长速度明显低于对照组(P<0.05)，见表2、图1。

表2 干预4周后两组大鼠体重及其他指标比较

注:与对照组比较,①P<0.05

图1 大鼠体重增长趋势图

Figure 1 The tendency of body weight

3 讨论

缺铁可以导致生长发育迟缓，对此国内外已有不少研究报道。铁缺乏引起最常见的疾病是缺铁性贫血(IDA)，即使轻中度的贫血对小儿的神经系统和体格的发育也会产生影响。缺铁可导致体内5-羟色胺、儿茶酚胺、乙酰胆碱等多种神经递质代谢紊乱，致使脑组织中多巴胺受体数目降低，多巴胺合成减少，影响大脑的氧化代谢，最终影响其精神行为的发育，主要是影响记忆力、注意力及理解调节能力，导致IDA患儿出现注意力不集中、记忆力减退、理解力下降等表现[8，9]。Sachdev H[10]研究发现,补充铁剂可以增强智力发育,尤其是7岁以上儿童和缺铁早期更为明显。Chung SD[11]指出,与对照组相比,IDA患者更容易患老年痴呆。对印度农村儿童进行调查分析发现,贫血儿童中约32.3%体重不足,28.7%发育不良[12]。另外有研究指出,贫血组幼儿的体重、身长在均值以上的比率比对照组要低[13]。在本实验中我们观察发现,实验组大鼠的反应能力明显比对照组差。干预4周时实验组大鼠体重明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，且体重增长速度明显低于对照组。

IGF-1参与机体代谢和生长发育，是生长发育和代谢的重要调控因子。在人类生长发育整个过程中IGF系统发挥了至关重要的作用,包括宫内、儿童期和青春期生长发育[14]。IGF-1参与调控细胞的有丝分裂和合成代谢,促进软骨细胞增殖和成熟,加速骨骼肌的生长,在婴儿期之后的生长发育过程中起着非常重要的作用。研究发现，生长迟缓儿的血IGF-I水平较低[15]。Netchine对一个听力正常、头小畸形、轻度智力障碍的宫内发育受限伴产后发育迟缓的患儿进行研究发现,该患儿IGF-1浓度处在低水平,且与IGF-1受体结合减少,有丝分裂活动受抑制,显示IGF-1对于人体的正常生长发育及大脑的发育是至关重要的[16]。研究发现身材高大的儿童比营养不良或生长激素缺乏症儿童的血清IGF-1水平高[17，18]。IGF-1的异常分泌可从新生儿期一直延续到儿童期，甚至成年期,影响长期愈后[19]。敲除小鼠的IGF-1基因后，小鼠表现出严重的生长受阻、不育及其他不良影响[20]。亦有研究发现,婴儿期体重和身高与IGF-1水平呈正相关关系,身高处于较高百分位的婴儿,血清IGF-1水平也较高[21]。国外研究发现,从儿童期到青春期身高突增高峰结束之前,血清IGF-1与身高增长速度呈正相关, IGF-1是调节生长发育速度的重要因子。在人和动物幼年期,缺少IGF-1将导致幼年期生长缓慢,而对于患有蛋白质营养不良症的儿童,结果总是伴随着低浓度IGF-1。

机体生长发育是一个十分复杂的过程，受基因型、内分泌、营养及环境等诸多因素的影响。近年来对营养性铁缺乏和IGF-1对生长发育的影响研究已有很多,但是却未有人将三者联系起来进行研究。本实验观察发现，低铁干预4周后实验组大鼠Hb降低,EPO浓度明显升高,与对照组相比差异均有统计学意义(P<0.05),此时检测两组大鼠IGF-1浓度,发现实验组明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);实验组与对照组体重差异也具有统计学意义(P<0.05)，于是我们推测，这与有的文献报道[7]缺氧状态下大鼠血浆IGF-1浓度下降相一致。

4 结论与启示

本研究结果显示，铁缺乏导致缺铁性贫血、慢性缺氧,代偿性地引起促红细胞生成素升高,抑制IGF-1分泌,影响三大物质代谢，从而导致生长发育迟缓。但是由于实验条件的限制，对于IGF-1与EPO及铁缺乏的相关性研究没能进行，其具体作用机制尚不明确,有待进一步研究。

[1]Algarin C，Peirano P，Garrido M，etal. Iron deficiency anemia infancy：long-lasting effects on auditory and visual system func-tioning[J]. Pediatr Res，2003，53：217-223.

[2]Tran PV1, Carlson ES, Fretham SJ,etal.Early-life iron deficiency anemia alters neurotrophic factor expression and hippocampal neuron differentiation in male rats[J].J Nutr, 2008,138(12):2495-2501.

[3]L fqvist C, Andersson E, Gelander L,etal. Reference values for insulin-like growth factor-binding protein-3 ( IGFBP-3) and the ratio of insulin-like growth factor-I to IGFBP-3 throughout childhood and adolescence[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90(3): 1420-1427.

[4]邓洁英,史轶蘩,张殿喜,等.胰岛素样生长因子Ⅰ对 儿 童青春发育启动的作用[J].中华内分泌代谢杂志, 2005, 21(4): 337-340.

[5]中华人民共和国卫生部妇幼保健与社区卫生司,九市儿童体格发育调查研究协作组,首都儿科研究所. 2005年中国九市7岁以下儿童体格发育调查研究[M ].北京:人民卫生出版社,2008: 89.

[6]Sohmiya M, Kato Y. Human growth hormone and insulin-like growth factor-I inhibit erythropoietin secretion from the kidneys of adult rats[J]. J Endocrinol, 2005 ,184(1):199-207.

[7]孟艳,林文弢,翁锡全.低氧运动对大鼠生长激素、胰岛素样生长的子-1的影响[J].军事体育进修学院学报, 2008,27(3)：103.

[8]崔继华，杨慧明．注意缺陷多动障碍患儿血清铁蛋白和血铅的变化[J].实用儿科临床杂志，2009，24(7)：536-537.

[9]崔继华，杨慧明．注意缺陷多动障碍息儿症状与血清铁蛋白之间的关系[J]．现代预防医学，2010，37(15)：2828-2829.

[10] Sachdev H, Gera T, Nestel P. Effect of iron supplementation on mental and motor development in children: systematic review of randomised controlled trials[J]. Public Health Nutr, 2005, 8: 117-132.

[11] Chung SD, Sheu JJ, Kao LT,etal.Dementia is associated with iron-deficiency anemia in females: A population-based study[J].J Neurol Sci, 2014, 7: 508-515.

[12] Pasricha SR, Biggs BA, Prashanth NS,etal.Factors influencing receipt of iron supplementation by young children and their mothers in rural India: local and national cross-sectional studie[J].BMC Public Health, 2011,11:617-628.

[13] 李玉娥,王光霞,方鲁阳.婴幼儿营养性缺铁性贫血的智能发育、气质行为及相关因素的研究[J].中国实用医药，2010，14(5)：13-15.

[14] Hwa V, Fang P, Derr MA,etal.IGF-I in human growth: lessons from defects in the GH-IGF-I axis[J].Nestle Nutr Inst Workshop Ser， 2013,71:43-55.

[15] Rogers I, Metcalfe C, Gunnell D,etal. Insulin like growth factor-I and growth in height, leg length, and trunk length between ages 5 and 10 years[J].J Clin Endocrinol Metab,2006,91: 2514-2519.

[16] Netchine I, Azzi S, Houang M,etal.Partial primary deficiency of insulin-like growth factor (IGF)-I activity associated with IGF1 mutation demonstrates its critical role in growth and brain development[J].J Clin Endocrinol Metab， 2009 ,94(10):3913-3921.

[17] Rosenfeld RG. Molecular mechanisms of IGF-I deficiency[J].Horm Res,2006,65(S):15-20.

[18] Haspolat K, Ece A, Gürkan F,etal. Relationships between leptin, insulin, IGF-1 and IGFBP-3 in children with energy malnutrition[J].Clin Biochem,2007,40:201-205.

[19] Gow DJ, SesterDP, Hume DA.CSF-1, IGF-1 and the control of postnatal growth and development [J].J Leukoc Bio,l 2010, 88(3): 475-481.

[20] Burghardt AJ, Wang Y, Elalieh H,etal.Evaluation of fetal bone structure and mineralization in IGF-I deficient miceusing synchrotron radiation micro tomography and Fourier transform infrared spectroscopy [J].Bone, 2007, 40(1):160-168.

[21] 王新利,康新,关于红,等.胰岛素样生长因子-1与健康婴儿生长速度及喂养关系分析[J]. 中国儿童保健杂志,2011,19(4):354-357.

Effects of iron deficiency on insulin-like growth factor 1 of rats

QIN Nan, HU Yanwu, MA Yajing

(MedicalCollegeofShiheziUniversity,Shihezi832000,Xinjiang,China)

Objective To explore the effects of iron deficiency on insulin-like growth factor 1 of rats.Methods 20 rats were randomly divided into experimental group with low-iron diet and control group with normal diet (n = 10). The hematological parameters, erythropoietin (EPO), IGF-1of the rats' blood were observed.Results Four weeks later, hemoglobin and ferritin of the experimental group decreased, and there were statistical differences between two groups(P<0.05). We successfully made rat iron-deficiency anemia model. The weight of both groups' rats increased, but the experimental group had a modest growth. IGF-1 of experimental group was obviously lower than those of control group, and there were statistical differences between two groups(P<0.05).Conclusion Iron deficiency can inhibit the secretion of IGF-1 and lead to growth retardation in rats.

Iron deficiency; EPO; IGF-1

国家自然科学基金(81160348)

马雅静，E-mail:mayajing2912@126.com

R-33

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2015.06.003

2014-09-01； 编辑： 母存培)