胃神经内分泌肿瘤的治疗进展

罗永胜综述，周业江审校

（四川医科大学第一附属医院胃肠外科，四川泸州646000）

胃神经内分泌肿瘤的治疗进展

罗永胜综述，周业江审校

（四川医科大学第一附属医院胃肠外科，四川泸州646000）

癌，神经内分泌； 胃； 神经分泌系统； 肿瘤； 综述

胃神经内分泌肿瘤（G-NENs）是来源于类肠嗜铬细胞（ECL）或G细胞、肠嗜铬细胞（EC）等神经内分泌细胞的肿瘤，仅占胃原发肿瘤的极少部分，但其发病率呈上升趋势，目前发病率约为0.3/10万[1]。2010年，WHO根据核分裂象数及Ki-67阳性指数两指标对神经内分泌肿瘤（NEN）进行分级，分为G1、G2、G33级。并分为如下4类：胃神经内分泌瘤（G-NET）、胃神经内分泌癌（GNEC）、混合性腺神经内分泌癌（MANEC）、增生性和癌前病变。根据是否出现皮肤潮红、腹泻、心脏症状、哮喘等类癌综合征表现，分为功能性和无功能性。与其他NEN区别，G-NENs根据其分化程度及发病原因等的不同又可进一步分为Ⅰ～Ⅳ型。

临床实践中G-NENs的诊断主要依赖内镜及病检确诊，嗜铬粒蛋白（CgA）、突触素（Syn）、神经特异性烯醇化酶（NSE）、Ⅱ型单胺囊泡转运体（VMAT-2）、神经细胞黏附分子（CD56）等是常见的免疫组织化学指标，超声胃镜、MRI、CT、奥曲肽显像、单光子发射计算机断层成像等也有助于疾病的诊断。由于原发灶部位、大小、浸润程度、有无淋巴结受累、有无远处手术等情况的不同，G-NENs的治疗方案及预后也不同。

1 内镜治疗

内镜治疗包括内镜黏膜切除术（EMR）及内镜黏膜下剥离术（ESD），对于Ⅰ、Ⅱ型G-NENs，若直径小于1～2 cm、局限于黏膜下、无脉管癌栓、无远处转移，可行内镜治疗。内镜治疗操作简单、恢复快、费用低，且能完整切除病灶，可早期根治切除G-NENs。但有消化道穿孔、出血的风险，且术后具有较高的复发可能，故后期需定期复查胃镜。中山医院有研究表明，与EMR相比，ESD更安全、有效，切除效果更佳[2]。

2 手术治疗

G-NENs患者诊断时，多已发生转移，以肝脏最常见（发生率44%～73%）[3]，手术治疗是目前唯一可根治G-NENs原发灶及肝内转移灶的主要手段，手术适用于病灶数大于6个、肿瘤直径大于2 cm、有脉管癌栓、侵犯肌层或以上、有局部淋巴结转移、组织分级高（G3）的肿瘤[4]。

2.1 原发灶的治疗 根据肿瘤的分型和肿瘤侵犯情况，可选择胃窦切除术、根治切除术和姑息减瘤术。

2.1.1 胃窦切除术 由于G细胞主要分布于胃窦，故切除胃窦可减少血清胃泌素水平。该手术适于肿瘤数目大于6个的Ⅰ型G-NENs和胃泌素分泌来源位于胃窦的Ⅱ型G-NENs。但Ⅰ、Ⅱ型G-NENs生存期较长，非手术治疗效果较好，且胃窦切除术可并发倾倒综合征、贫血等并发症，目前胃窦切除术治疗Ⅰ、Ⅱ型G-NENs仍存在争议。

2.1.2 根治性胃切除术 胃切除术除了可以切除病灶，也可切除胃泌素靶器官[5]。若肿瘤直径大于2 cm、侵犯肌层、有脉管癌栓、有局部淋巴结转移、组织分级高（G3）的G-NENs，可根据病灶位置行近端胃、远端胃、全胃及联合转移周围脏器根治性切除并加区域淋巴结清扫术，具体手术原则同胃腺癌根治术[6]。Soga[7]推荐若肿瘤大于1 cm的G-NENs则可行根治性胃切除术。

2.1．3 姑息性减瘤术 对于分化好、G1和G2级别，或伴有出血、梗阻、穿孔等并发症的G-NENs行姑息性减瘤术仍可较好地延长生存期、改善生活质量[8]。

2.2 肝转移的治疗 肝内转移灶若能尽可能切除或行减瘤术，远期生存仍有所延长。具体方案[9]如下：若转移灶局限，可一次性切除，则尽量切除肝内转移病灶；若两肝叶均见转移，一次手术无法根除病灶，可行减瘤术，术后再配合内科治疗；若患者全身情况欠佳，可先切除原发灶，限期再行转移灶切除；对于肝内弥散性转移、无肝外转移，其他治疗无效的患者，可考虑行肝转移，但尚存在争议。

3 局部治疗

对于G-NENs的肝内转移灶，其局部治疗主要包括射频消融（RFA）、肝动脉介入栓塞（TAE）、肝动脉介入化疗栓塞（TACE）等。若转移灶直径小于4 cm且不紧贴肝重要血管，可选择行RFA，减少激素分泌的同时也可减轻转移症状，97%患者行RFA治疗后症状缓解，无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）均有延长[10]。对于肝脏多发转移，无手术指征及不适于行RFA的G-NENsG1/G2级患者可选择行TAE/TACE，可控制症状和肿瘤生长，并降低肿瘤标记物。TACE常使用化疗药物阿霉素或链霉素混于碘油中。门静脉栓塞、肝功能不全、Whipple术后患者禁用。

4 生物治疗

4.1 生长抑素类似物 目前常用的生长抑素类似物有奥曲肽、兰瑞肽、长效奥曲肽（善龙）。80%以上的NENs广泛表达生长抑素受体，生长抑素类似物经过结合受体，可有效抑制肿瘤增殖和激素分泌，从病因上治疗肿瘤。生长抑素类似物治疗临床适用于Ⅰ、Ⅱ型G-NENs、功能型 G-NENs、SSR扫描阳性及有远处转移的 GNENs。SEER数据库统计发现，LAR使用后患者的OS有明显改善。有研究发现，G1、G2级患者经过兰瑞肽治疗后中位PFS延长[11]，且兰瑞肽已被欧盟批准治疗类癌综合征[12]。而注射用醋酸奥曲肽微球可减少奥曲肽的需要，已被认为是晚期G-NENs的治疗标准[13]。

4.2 干扰素-α（IFN-α） IFN-α可通过激活人体免疫系统、抑制生长因子产生、抑制血管生成等多种机制以控制肿瘤作用。IFN-α可用于生长抑素类似物治疗不敏感患者的症状控制。由于IFN的毒性反应（如：流感样症状、食欲减退、乏力和骨髓抑制等），其通常用于二线治疗方案。

综上所述，IFN-α与生长抑素类似物联合应用的毒性反应较大，故联合用药不作为胃肠道NENs治疗的常规推荐，但对于功能性G-NENs的患者，需及时控制症状，可选择使用生长抑素类似物联合IFN方案。

5 质子泵抑制剂（PPI）

PPI制剂可缓解由高胃泌素血症导致的胃巨大溃疡、消化道大出血等临床症状，故目前推荐使用PPI常规剂量的2～10倍作为治疗G-NENs、相关胃溃疡及消化道出血的一线治疗。但PPI的长期使用可能导致ECL细胞的过度增殖，从而加速肿瘤发展[14]。

6 靶向治疗

靶向治疗与生物治疗或化疗联用可提高疗效[15]。主要药物有2类：血管生成抑制剂及哺乳动物雷帕霉素受体（mTOR）抑制剂。

6.1 血管生成抑制剂类药物 包括循环血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂（贝伐单抗）及酪氨酸激酶抑制剂（舒尼替尼）。G-NENs的血管较为丰富，其中VEGF及血管内皮生长因子受体（VEGFR）高度表达，舒尼替尼可有效地与VEGFR、KIT、RET等靶点结合，从而抑制病理性血管成长及肿瘤的生长、转移。经过Ⅲ期临床试验，舒尼替尼对胰腺NEN患者的PFS有较大提升。但对G-NENs目前尚只有Ⅱ期临床试验证明[16]，故目前暂不建议常规应用[17]。

6.2 mTOR抑制剂 mTOR为苏氨酸蛋白激酶，可以介导多个重要的信号通路，如胰岛素样生长因子、血管生长因子和表皮生长因子等，从而通过调节细胞生长、代谢以控制NEN的生长。常用mTOR抑制剂，如依维莫司，已在临床试验中证明联合生长抑素类似物治疗胰腺NENs有效，明显提高PFS[18-19]。但是对G-NENs的治疗效果还需要临床研究证实。目前mTOR抑制剂主要用于对生长抑素类似物耐药、不适合肝脏介入治疗的晚期G-NENs[20]。

7 生长抑素受体介导的放射性核素治疗（PRRT）

对于无法切除的G-NENs原发灶或发生转移的GNENs，若内科治疗效果欠佳、生长抑素受体显像（SRI）阳性的患者，可使用PRRT。PRRT是采用放射性核素（常用的有90 Y和170 Lu）对生长抑素类似物进行标记（包括DOTATOC、DOTATATE、DOTANOC及DOTA-lanreotide）[21]。故治疗前需检测肾功能及骨髓储备，孕妇及哺乳期妇女不能行该治疗。有研究表明，经过PRRT治疗后，患者症状缓解，肿瘤标志物下降。PRRT主要用于常规治疗无效的患者，不推荐作为一线方法。

8 全身化疗

对于手术不能完整切除，或伴随有远处转移的GNENs，尤其是明确分级为G3的患者可行化疗。由于GNENs在生物学行为方面与小细胞肺癌相似。故小细胞肺癌常用的EP方案（顺铂联合依托泊苷）也广泛应用于G-NENs的化疗当中。Mirty等[22]研究表明，PFS及OS均有增长。但G-NENs分化好，则化疗效果差（有效率低于15%）[23]。由于顺铂联合伊立替康的方案在治疗小细胞肺癌的效果与EP效果相当，故近年来对该方案治疗G-NENs也有较多研究。日本学者通过大样本回顾性分析[24]，研究显示，顺铂联合依托泊苷或者联合伊立替康均能取得较好的疗效。

9 中药治疗

近年来，北京中医药大学经过临床研究指出，中药治疗G-NENs有一定疗效，尤其是Ⅰ型G-NENs患者，在改善症状、提高生活质量的同时，对肿瘤治疗、预防及控制复发上有一定作用[25]。常用的中药方案有柴胡疏肝散、益胃汤、半夏泻心汤、香砂六君子汤等方随证加减。但目前中药治疗的病例数量及随访时间有限，治疗效果仍需进一步探查研究。

10 小 结

G-NENs作为一类特殊的消化道肿瘤，目前发生率逐年上升，加之长期以来认识局限，治疗上无统一标准，如何治疗G-NENs则成为重要问题。G-NENs治疗主要根据原发灶部位、大小、浸润程度、有无淋巴结受累、有无转移病灶因素等制订个体化的综合方案。目前认为，切除原发病灶及可能转移的区域淋巴结为治疗 GNENs的一线治疗方案，且可获得较好的远期效果。对于根治困难的G-NENs，介入治疗、生物治疗、靶向治疗、化疗、中药治疗等方案也能较好地缓解症状、抑制肿瘤生长、延长生存周期。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.22.023

A

1009-5519（2015）22-3428-03

2015-09-17）

罗永胜（1989-），男，四川彭州人，硕士研究生，主要从事消化道肿瘤的研究；E-mail：1034052486@qq.com。

周业江（E-mail：zyj7525@163.com）。