卡介菌多糖核酸注射液联合抗组胺药治疗慢性荨麻疹有效性和安全性的系统评价

黄梦雅，温 路，周 汛



·医学循证·

卡介菌多糖核酸注射液联合抗组胺药治疗慢性荨麻疹有效性和安全性的系统评价

黄梦雅，温 路，周 汛

目的 系统评价卡介菌多糖核酸注射液联合抗组胺药治疗慢性荨麻疹的有效性和安全性。方法 计算机检索PubMed、Cochrane图书馆对照试验资料库、EMBase、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普信息资源系统(VIP)中关于卡介菌多糖核酸注射液联合抗组胺药治疗慢性荨麻疹有效性和安全性的文献，检索时间为1979年1月(1979年未建立的数据库以建库日为起始时间)—2014年10月。采用RevMan 5.1统计软件对纳入文献进行系统评价。结果 共纳入文献8篇，纳入患者总数为853例。Meta分析结果显示，两组有效率比较，差异有统计学意义〔OR(95%CI)=3.49(2.42，5.04)，P<0.01〕；复发率比较，差异有统计学意义〔OR(95%CI)=0.22(0.12，0.41)，P<0.01〕；而不良反应发生率比较，差异无统计学意义〔OR(95%CI)=0.85(0.50，1.43)，P=0.53〕。结论 与单纯抗组胺药治疗相比，卡介菌多糖核酸注射液与抗组胺药联合应用治疗慢性荨麻疹的有效率较高，复发率较低，且无严重不良反应，有效性和安全性均较高。

荨麻疹；卡介菌多糖核酸注射液；组胺拮抗剂；Meta分析

黄梦雅，温路，周汛.卡介菌多糖核酸注射液联合抗组胺药治疗慢性荨麻疹有效性和安全性的系统评价[J].中国全科医学，2015，18(25)：3096-3099.[www.chinagp.net]

Huang MY,Wen L,Zhou X.Efficacy and safety of BCG polysaccharide and nucleic acid injection combined with antihistamines in the treatment of chronic urticaria：a systematic review[J].Chinese General Practice，2015，18(25)：3096-3099.

慢性荨麻疹是一种由过敏引起的变态反应性疾病，可由多种因素导致皮肤、黏膜、血管暂时性炎性充血和组织内水肿，病程超过6周，有时可累及内脏器官[1]。该病无明显性别差异，以青壮年为主，发病率约为1%[2]，病因较复杂，多数患者可能找不到病因[3]，皮肤或黏膜中的肥大细胞在脱颗粒过程中释放的血管活性递质为其主要诱发因素[4]。目前慢性荨麻疹的主要治疗药物为H1抗组胺药[5]，但该药仅能缓解部分患者的病情，停药后易复发，远期效果欠佳[6]。卡介菌多糖核酸注射液为卡介菌提取物，目前已有临床实践表明其联合抗组胺药治疗慢性荨麻疹的疗效较好，但缺乏相关循证医学研究证据。本研究对纳入的8篇相关文献进行系统评价，旨在为明确卡介菌多糖核酸注射液联合抗组胺药治疗慢性荨麻疹的有效性和安全性提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究对象 (1)有明确慢性荨麻疹诊断标准[1]；(2)皮疹为突发风团伴痒，24 h内消退，消退后不留鳞屑和色素沉着，发作与自行消退交替发生，少数可伴腹痛、腹泻，或伴支气管哮喘、喉头水肿等呼吸系统表现；(3)治疗前两周使用过糖皮质激素或免疫抑制剂，一周前使用过抗组胺药；(4)年龄≥18岁；(5)病程≥6周；(6)排除因药物或食物引起的荨麻疹、物理性荨麻疹、丘疹性荨麻疹、多形性红斑、合并其他皮肤病或服药期间伴其他感染性疾病患者。

1.1.2 研究类型 前瞻性随机对照研究(RCT)。

1.1.3 干预措施 试验组采用卡介菌多糖核酸注射液联合抗组胺药治疗；对照组采用单纯抗组胺药治疗。卡介菌多糖核酸注射液为肌肉注射，0.7 mg/次，隔日1次；抗组胺药为口服，同一研究中用药方案一致。排除存在其他治疗方法的文献。

1.1.4 结局指标 (1)主要结局指标为有效率。采用4级评分法对患者瘙痒程度、风团数目和大小、改善时间等进行评分，以计算症状和体征总积分(TSS)；采用疗效指数(SSRI)将治疗效果分为痊愈(SSRI≥90%)、显效(60%≤SSRI≤89%)、有效(20%≤SSRI≤59%)及无效(SSRI<20%)4种，SSRI=(治疗前TSS-治疗后TSS)/治疗前TSS×100%，以痊愈和显效患者数计算有效率。(2)次要结局指标为复发率和不良反应发生率。(3)排除未给出患者皮疹和症状消退情况的文献。

1.1.5 其他 语种为中文或英文，无出版类型限制。

1.2 文献来源 计算机检索PubMed、Cochrane图书馆对照试验资料库、EMBase、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普信息资源系统(VIP)中关于卡介菌多糖核酸注射液联合抗组胺药治疗慢性荨麻疹有效性和安全性的文献，检索时间为1979年1月(1979年未建立的数据库以建库日为起始时间)—2014年10月。同时手动检索国内同期皮肤科杂志，防止错漏。

1.3 检索策略与文献筛选 英文检索策略："urticaria""chronic urticaria""BCG polysaccharide and nucleic acid injection""BCG-PSN""antihistamines"；中文检索策略：“荨麻疹”“慢性荨麻疹”“斯奇康”“卡介菌多糖核酸注射液”“抗组胺药”。由两名研究者独立进行文献检索和筛选，出现分歧时通过讨论或咨询第三方解决。

1.4 质量评价与控制 依据Cochrane偏倚风险评价工具[7]对纳入文献进行质量评估，内容包括随机分配方法、分配方案隐藏、盲法、结果数据完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源等。

1.5 资料提取 由两名研究者独立进行资料提取、并进行交叉核对。事先设计好数据提取表，内容包括抽样方法、样本量、研究对象一般资料、干预措施、结局指标等。资料提取过程中出现分歧时，通过讨论或咨询第三方解决，必要时联系原作者。

1.6 统计学方法 采用RevMan 5.1统计软件进行系统评价。先对纳入文献进行异质性检验，若各文献间异质性无统计学意义(P>0.10，I2<50%)，则采用固定效应模型；若各文献间有统计学异质性(P≤0.10，I2≥50%)，分析产生异质性的原因，并对可能导致异质性的因素进行亚组分析，若处理后异质性仍具有统计学意义，则采用随机效应模型。系统评价结果采用Meta分析森林图表示，发表偏倚采用漏斗图表示，合并统计量值选用OR值，并计算95%CI。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果和纳入文献一般特征 初检获得文献19 575篇，剔除不符合纳入排除标准和重复发表的文献19 567篇，最终纳入文献8篇[8-15]。文献检索流程见图1。纳入文献均为单中心随机对照试验，研究地点均为中国，纳入患者总数为853例。纳入文献一般特征见表1。

2.2 纳入文献质量评价 纳入的8篇文献中有3篇[8，11，14]报道了随机分配方案，但仅1篇[11]的随机分配方案正确；8篇文献均未明确分配方案隐藏，可能存在选择偏倚；均未使用安慰剂对照或明确说明实施盲法评价结果，故可能存在测量偏倚；4篇研究[10-12，14]未提及后续随访，可能存在随访偏倚。文献质量评价的具体情况见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 有效率 8项研究[8-15]均对两组有效率进行了比较，各研究间异质性无统计学意义(P=1.00，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，两组有效率比较，差异有统计学意义〔OR(95%CI)=3.49(2.42，5.04)，P<0.01，见图2〕。

2.3.2 复发率 有4项研究[8-9，13，15]对两组复发率进行了比较，各研究间异质性无统计学意义(P=1.51，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，两组复发率比较，差异有统计学意义〔OR(95%CI)=0.22(0.12，0.41)，P<0.01，见图3〕。

2.3.3 不良反应发生率 8项研究[8-15]均对两组不良反应进行了报道，试验组和对照组均有患者出现困倦、口渴、头晕、头痛、便秘等症状，但停药后可自然消失；试验组有个别患者注射处出现红肿和硬结症状，热敷后消退。有5项研究[8，10-11，13-14]对两组不良反应发生率进行了比较，各研究间异质性无统计学意义(P=0.77，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义〔OR(95%CI)=0.85(0.50，1.43)，P=0.53，见图4〕。

图1 文献筛选流程图

注：-代表无该数据

表2 纳入文献质量评价

图2 两组有效率比较的Meta分析森林图

Figure 2 Forest plot of meta-analysis of the comparison of effective rate between the two groups

图3 两组复发率比较的Meta分析森林图

Figure 3 Forest plot of meta-analysis of the comparison of recurrence rate between the two groups

2.4 发表偏倚 两组有效率比较的发表偏倚漏斗图见图5，该漏斗图不完全对称，可能存在发表偏倚。也可能是因为纳入文献数较少，不能准确评价发表偏倚。

图4 两组不良反应发生率比较的Meta分析森林图

Figure 4 Forest plot of meta-analysis of the comparison of adverse reaction rate between the two groups

图5 两组有效率比较的发表偏倚漏斗图

Figure 5 Funnel plot of publication bias of the comparison of effective rate between the two groups

3 讨论

慢性荨麻疹是一种反复发作的全身性皮肤病，严重影响着患者的生活质量。目前的主要治疗方法为口服一种或多种抗组胺药[5]，如H2受体阻滞剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、白三烯受体拮抗剂、静脉注射免疫球蛋白、奥马珠单抗等[16]。但H2受体阻滞剂单独使用时疗效欠佳，激素类药物可引起骨质疏松、胃肠不适、血压血糖控制不佳，免疫抑制剂长期使用可引起感染、骨髓移植、出血性膀胱炎等，白三烯受体拮抗剂多用于非肥大细胞脱颗粒性慢性荨麻疹，而静脉注射免疫球蛋白、奥马珠单抗等价格较贵且缺乏临床试验支持[2]。

卡介菌多糖核酸注射液为卡介菌提取物，含有多糖、核酸等多种免疫活性物质，可广泛调节体内体液免疫和细胞免疫，刺激网状内皮系统，激活单核-巨噬细胞，增强Th1细胞免疫，纠正体内Th1/Th2细胞亚群的失衡，减少IgE释放。同时，该药也可以调整肥大细胞，使其减少脱颗粒过程，降低血管活性物质释放，避免细胞发生变态反应[17]。卡介菌多糖核酸注射液比糖皮质激素和免疫抑制剂的副作用少，比免疫球蛋白和奥马珠单抗的价格便宜，临床上可推广使用。另外，陈文慧等[8]的研究显示，试验组和对照组患者在治疗2周内的治疗效果比较，差异无统计学意义，而该药说明书给出的推荐疗程为半个月以上，提示卡介菌多糖核酸注射液的起效较慢，临床上不宜过早停药。

目前，卡介菌多糖核酸注射液联合抗组胺药在慢性荨麻疹的临床治疗中较广泛，但缺乏有效性和安全性的系统评价。本研究制定了较为严格的纳入与排除标准，最终纳入随机对照试验8篇，各研究中抗组胺药的使用不完全相同，随访时间也不一致，但因为纳入文献的数量较少且各研究间异质性无统计学意义，故未进行亚组分析。研究结果显示，与采用单纯抗组胺药的患者相比，联合用药患者的有效率较高，复发率较低，而两组间不良反应发生率无差异，说明卡介菌多糖核酸注射液联合抗组胺药治疗慢性荨麻疹的有效性和安全性均较高。

本研究也存在一定的局限性，如：(1)质量评价中，纳入的8篇文献仅有1篇使用了正确的随机分配方案，但未提及是否存在分配方案隐藏；卡介菌多糖核酸为肌肉注射制剂，而抗组胺药为口服药，故受研究方案限制，所有研究均未采用盲法；各研究均未报告或说明失访情况，未提及数据是否完整。(2)本研究发表偏倚漏斗图显示不完全对称，考虑存在报告偏倚，但因为纳入文献数较少，故对漏斗图分析结果持保留意见。(3)纳入文献间荨麻疹4级评分法标准不同，给分析造成困难，且文献均未提及患者生活质量改善情况，即未采用中文慢性荨麻疹生活质量量表(CU-Q2oL)对患者治疗结果进行评价。(4)因目前尚无该药对儿童、妊娠期妇女、哺乳期妇女等的推荐剂量和频次，故本研究未纳入相关群体。(5)部分会议报告研究无法取得，故未纳入。

综上所述，卡介菌多糖核酸注射液联合抗组胺药治疗慢性荨麻疹的有效率较高，复发率较低，且不良反应较少。但考虑到本研究的局限性，故建议在完善随机对照试验的基础上，进行多中心大样本试验。

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(本文编辑：王凤微)

Efficacy and Safety of BCG Polysaccharide and Nucleic Acid Injection Combined With Antihistamines in the Treatment of Chronic Urticaria：A Systematic Review

HUANGMeng-ya,WENLu,ZHOUXun.

DepartmentofDermatology,theFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China

Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of BCG-PSN combined with antihistamines in the treatment of chronic urticaria.Methods We made a retrieval in PubMed,Cochrane Library,EMBase,CNKI,Wanfang,VIP for literatures about the efficacy and safety of BCG-PSN combined with antihistamines in the treatment of chronic urticaria from January 1979(or from the establishment of some databases) to October 2014.The RevMan 5.1 statistical software was employed to conduct systematic review.Results We included 8 pieces of literature and 853 patients.The meta-analysis showed the following results:the two groups were significantly different in effective rate〔OR(95%CI)=3.49(2.42,5.04),P<0.01〕;the two groups were significantly different in recurrence rate〔OR(95%CI)=0.22(0.12,0.41),P<0.01〕;the two groups were not significantly different in the rate of adverse reaction〔OR(95%CI)=0.85(0.50,1.43),P=0.53〕.Conclusion Compared with the treatment with pure antihistamines,BCG-PSN combined with antihistamines has high effective rate and low recurrence rate,causes no severe adverse reactions and has favorable efficacy and safety.

Urticaria;BCG polysaccharide and nucleic acid injection;Histamine antagonists;Meta-analysis

400016 重庆市，重庆医科大学附属第一医院皮肤科(黄梦雅，周汛)；宜宾市第一人民医院普外科(温路)

周汛，400016 重庆市，重庆医科大学附属第一医院皮肤科；E-mail：zhouxun123@sina.com

R 758.24

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.25.022

发表时间(年)样本量试验组对照组性别(男/女)试验组对照组年龄(岁)试验组对照组病程(周)试验组对照组治疗措施 试验组 对照组疗程随访时间陈文慧[8]2013555428/2729/2518～6519～6412～43212～404卡介菌多糖核酸注射液+苯磺贝他斯汀片苯磺贝他斯汀片12周3个月杨光[9]2010514827/2426/2218～6520～6052～46852～520卡介菌多糖核酸注射液+地氯雷他定片 地氯雷他定片36d6个月毛立吾[10]2013626026/3623/3718～6518～6512～52012～520卡介菌多糖核酸注射液+地氯雷他定片 地氯雷他定片4周-王一枫[11]2009656330/3529/3418～6119～608～1928～192卡介菌多糖核酸注射液+左西替利嗪片 左西替利嗪片3个月-纪秋娣[12]20113333--21～5721～576～1566～156卡介菌多糖核酸注射液+氯雷他定片 氯雷他定片8周-张学良[13]2011393916/2322/1718～7022～5112～36412～364卡介菌多糖核酸注射液+左西替利嗪片 左西替利嗪片4周4个月李日清[14]2013857441/4431/4318～6518～608～1046～120卡介菌多糖核酸注射液+左西替利嗪片 左西替利嗪片6周-史瑞英[15]2014464624/2220/2618～5818～548～2888～288卡介菌多糖核酸注射液+非索非那定片 非索非那定片6周3个月

2015-05-22；

2015-07-26)