五年住院药疹病例回顾性分析

王婷婷，王学民，刘彦群，张洢祎，孙丽囡

五年住院药疹病例回顾性分析

王婷婷1，王学民2*，刘彦群1，张洢祎2，孙丽囡2

目的 探讨药疹的临床特点、诊断治疗方法及药物种类与药疹类型的关系。方法 对我院2009年1月至2014年2月收治的住院药疹患者的临床资料进行回顾性分析。结果 510例药疹中Naranjo评分≥5分者共461例，其中男133例，女328例。244例(52.93%)为单一致敏药物，以抗菌药物、中成药、非甾体抗炎药为主；重症药疹61例(13.23%)，非重症药疹400例(86.77%)，两组在年龄、潜伏期、临床特征及实验室检查方面差异有统计学意义(P<0.05)。结论 发疹型及荨麻疹型最为常见，抗菌药物较易导致发疹型药疹，而生物制剂较易引发荨麻疹型药疹，抗痛风药及抗癫疒间药较易引起重症药疹。对药疹的病因学诊断及预防应提出更高要求。

药疹；临床分析；药物不良反应

0 引言

药物不良反应是在疾病诊疗过程中发生的有悖于诊疗目的的不良事件。随着新药不断上市及临床用药频率的提高，药物不良反应呈增高趋势，而皮肤作为药物不良反应最易受累的器官，药疹的发生率也在逐年上升。为探讨药疹的临床特征、药物种类与药疹类型的关系、药疹防治等方面内容，本文对我院2009年1月至2014年2月收治的住院药疹患者的临床资料进行回顾性分析。

1 资料与方法

回顾性收集我院2009年1月至2014年2月收治的510例住院药疹患者的临床资料。按照Naranjo评分标准[1]评判，选择评分≥5分的病例，并排除以下病例：无详细药物信息者、不能完全排除其他原因导致疾病者、电话随访再次用可疑药物无反应者。最终收集病例461例，统计分析入选病例人口统计学资料、致敏药物、原患疾病、基础疾病、临床表现、治疗措施、转归等。

根据临床表现及实验室检查，分为重症药疹及非重症药疹2组，其中重症药疹包括Stevens-Johnson综合征，大疱性表皮松懈型、剥脱性皮炎型、急性泛发型脓疱病，药物超敏反应综合征，除以上分类外的其他类型作为非重症药疹组，包括发疹型、固定型、荨麻疹型、多形红斑型、紫癜型等。诊断药物超敏反应综合征时，参考欧洲重症药物不良反应登记(European Registry of Severe Cutaneous Adverse Reactions，RegiSCAR)标准[2]，至少符合以下7条中的3条：①急性皮疹；②体温在38 ℃以上；③至少2个部位的淋巴结肿大；④至少累及某一内脏；⑤血淋巴细胞异常；⑥嗜酸性粒细胞升高；⑦血小板减少。分析致敏药物与临床类型之间的关系时，只选择单一致敏药物的病例。

采用SPSS 16.0统计软件进行统计分析，计数资料用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人口统计学情况 510例住院药疹患者中，Naranjo评分≥5分者共461例，重症药疹及非重症药疹在不同年龄以及性别之间的分布见表1。结果显示，不同年龄段患者的病情轻重程度比较差异有统计学意义(P<0.05)，重症药疹中老龄组所占比例较高。不同性别患者的病情轻重程度比较差异无统计学意义(P>0.05)，但在药疹患者中，男、女患者所占比例比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 不同年龄及性别药疹轻重程度分布(例)

2.2 临床特征及实验室检查 统计重症及非重症药疹的临床特征及实验室异常结果，见图1。在累及黏膜、发热、外周血常规、肝肾功能等方面，两组间除外周血白细胞数量外，差异均有统计学意义(P<0.05)。

图1 重症及非重症药疹临床特征及实验室检查结果

2.3 致敏药物与临床类型 461例药疹患者中，重症药疹61例，非重症药疹400例，临床类型分布见图2。

图2 药疹临床类型分布

在所有药疹病例中，244例为单一致敏药物，主要致敏药物依次为抗菌药物、中成药、非甾体抗炎药类、生物制剂、抗痛风药、抗癫疒间药和其他类，见表2。

表2 导致药疹的药物种类

在单一致敏药物病例中，8种最常见的药物种类在不同药疹类型中的分布见表3。在发疹型、荨麻疹型及多形红斑型中构成比较高的单一致敏药物见表4。

表3 单一致敏药物种类在不同药疹类型中的分布

在重症药疹中，单一致敏药物共31例，其中别嘌呤醇12例，卡马西平及罗红霉素各2例，奥卡西平、拉莫三嗪、克林霉素、洛美沙星、头孢他啶、头孢替安、阿莫西林、氨曲南、替硝唑、复方氨基比林、对乙酰氨基酚、贝诺酯、丹参酮、一清胶囊、痛风胶囊各1例。

2.4 药物过敏史、基础疾病及潜伏期 既往有药物过敏史者108例，占总病例数的23.43%，其中重症药疹15例，非重症药疹93例，疾病轻重与既往是否有药物过敏史无关(P>0.05)。绝大部分为青霉素、头孢及磺胺类药物过敏。

有基础疾病包括心血管系统疾病、内分泌系统疾病、消化系统疾病等共147例，其中重症药疹27例，非重症药疹120例。有基础疾病的患者重症药疹的发生率较高(P<0.05)。

有明确潜伏期的426例，潜伏期为0.5 h～49 d，其中<1 d 36例，1～7 d 261例，8～14 d 91例，15～30 d 35例，>30 d 3例。在不同潜伏期的患者中，其重症药疹的构成比比较差异有统计学意义(P<0.05)，潜伏期在14 d以上的病例，其重症药疹比例较高。在单一致敏药物的药疹病例中，共有15例潜伏期在14 d以上，其中别嘌呤醇占7例，明显多于其他药物。

表4 发疹型、荨麻疹型及多形红斑型中构成比较高的单一致敏药物

2.5 治疗及转归 临床诊断药疹后皆停用致敏或可疑致敏的药物，非重症药疹者一般给予抗组胺药物、复方甘草酸苷、葡萄糖酸钙及维生素C等，不用或应用小剂量糖皮质激素，都可控制病情。重症者早期足量应用激素，甲泼尼松龙剂量在40～120 mg/d，待病情稳定后逐渐减量，若应用激素3～4 d后病情未见好转则加量或加用丙种球蛋白冲击治疗(该资料中仅有1例应用丙种球蛋白冲击治疗)。维持水电解质酸碱平衡，保护胃黏膜，加强对眼、口、生殖器黏膜及全身皮肤护理。经以上处理，大部分患者痊愈，仅5例因基础疾病或心脑血管并发症转综合医院治疗。

2.6 药疹诊断缺陷分析 按照Naranjo评分标准，在5～8分之间评判为“很可能”的病例454例(98.48%)，≥9分评判为“明确”者仅7例(1.52%)。药疹的临床诊断绝大部分为一种可能性的诊断，能真正确认具体致敏药物的病例并不多，尤其当存在多种可疑药物时，更无法明确致敏药物。特异性病因学诊断试验的临床应用基本空白。

3 讨论

药物不良反应在临床诊疗过程中时有发生，而药疹是其中最为常见的一种，占药物不良反应的30%左右，同时药疹的发生给原发疾病的诊断及治疗也带来一定的困扰。药疹临床类型众多，包括发病率较高的轻症药疹及病情严重、死亡率较高的重症药疹，对其诊断治疗及预均防应得到高度重视。

老年药疹患者所占比例较高，这可能与我国老龄化人口结构有一定关系[3]。老年人罹患慢性病较多，应用药物的机会也比其他人群高，且多为同时应用数种药物。研究显示，联合用药及基础疾病都是药疹的重要危险因素[4]。另外，在重症药疹组中，多数为老年患者，医务人员应更仔细谨慎地对其进行治疗与护理。重症药疹是皮肤科的危重病症，早期足量应用糖皮质激素、对症支持治疗及积极预防并发症是治疗成功的关键。周晴等[5]报道的2例重症药疹死亡病例中，在应用激素皮疹基本消退后，患者皆发生致死性的并发症(金葡菌感染导致的弥漫性血管内凝血及呼吸道黏膜脱落致呼吸衰竭)，提醒医务人员对高龄及有基础疾病者应予以高度警惕。

排在前3位的致敏药物分别为抗菌药物类、中成药、非甾体抗炎药类，且大多引起发疹型及荨麻疹型的药疹。高不良反应率可能与临床应用的频次较多有关。由于中药的剂型改变使其使用更加方便，其临床应用逐渐增多，而由其引发的药疹也随之增加。在单一用药史的病例中，约20%的患者因应用中成药而发病，其中亦有少数重症药疹的发生(由丹参酮、血栓通等导致)。中成药由中药材精制而来，许多成分尚不清楚，且不同的炮制方法、产地、存放条件都会影响药物的质量[6]，因此，当发生中成药药疹时，难以明确具体致敏成分，给疾病的预防带来一定困扰。生物制剂多引发荨麻疹型药疹，而抗癫疒间药及抗痛风药除会导致发疹型药疹外，还易引发重症药疹。国内外研究显示，别嘌呤醇及卡马西平导致的药疹可能与HLA-B5801、HLA-B1502等位基因高阳性表达有关[7-8]。在这些药物应用之前可进行相关基因的检测，若高危则考虑其他替代治疗，以避免重症药疹的发生。在其临床应用过程中，还应严密关注患者的用药反应，及时发现不良反应，及时处理。别嘌呤醇及卡马西平药疹的治疗措施与普通药疹基本相同，对于已经发生系统损害的患者更应积极治疗，着重维持其器官功能，预防继发感染，以改善预后。

临床上联合用药的现象较多，在资料中有近一半的患者应用两种以上的药物，当发生不良反应时，难以明确具体致敏药物，给药疹的病因学诊断及预防带来一定困难。药疹的病因学诊断包括体内试验和体外试验两大类。体内试验中，皮内试验应用最广，多用于青霉素、普鲁卡因等药物速发型反应的诊断，但很少应用于药疹发生后的病因学诊断。斑贴试验对于迟发型药疹的诊断价值较高，用斑贴试验寻找致敏药物是一种值得推荐的方式。欧洲接触性皮炎协会(European Society of Contact Dermatitis，ESCD)早已发布斑贴试验用于药疹诊断的应用指南，而国内斑贴试验用于诊断致敏药物方面的临床应用较少，有待进一步推广。体外试验包括淋巴细胞转化试验、细胞因子释放试验、放射变应原吸附试验等，由于技术手段的限制，这些试验大多处于实验室研究阶段，尚未广泛应用于临床。

在国内建立专门的药物变态反应研究中心非常必要，这样可以更专业地评估更多的药疹病例，特别是对那些有复杂药物接触史的患者，系统的诊断试验可以帮助明确致敏药物。同时这样的研究中心可以进行不同药物不同药疹类型前瞻性的流行病学调查，更能反映出真实的药疹流行病学信息，为临床诊疗及药物警戒提供更可靠的依据。

预防药疹的发生不仅有利于患者的身心健康，更有利于避免不必要的医疗资源支出[9]。对于医务工作者而言，在临床诊治过程中，应仔细询问药物过敏史，避免不必要的联合用药，并尽可能通过体内外试验明确致敏药物，告知患者避免接触该药物或结果相似药物。监管部门应进一部规范药品市场，加强药品管理，并严格监测药物不良反应的发生。

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Five-year retrospective analysis of inpatients with drug eruption

WANG Ting-ting1,WANG Xue-min2*,LIU Yan-qun1,ZHANG Yi-yi2,SUN Li-nan2

(1.Department of Dermatology and Venereology，Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College,Xuzhou 221000,China; 2.Skin & Cosmetics Research Department,Shanghai Skin Disease Hospital,Shanghai 200443,China)

Objective To investigate the clinical features of drug eruption and the relationship between clinical usage of drugs and the type of drug eruption.Methods Retrospective analysis was carried out on the clinical data of all inpatients suffered from drug eruptions from January 2009 to February 2014.Results In the 510 cases,there were 461 cases of Naranjo score≥5,133 cases of male,328 cases of female,244 cases(52.93%)were caused by one drug,among which antibiotics,traditional Chinese medicines and non-steroidal anti-inflammatory drugs were in the majority.There were 61 cases of severe drug eruption and 400 cases of non-severe.There were significant differences in age,the incubation period,clinical features and laboratory results between the two groups(P<0.05).Conclusion The most common drug eruptions are exanthematous eruption and urticaria eruption.Antibiotics are likely to result in exanthematous eruption,and biological agent is easy to cause urticaria eruption,while severe type is usually caused by antigout drugs and antiepileptic drugs.The etiological diagnosis of drug eruption and prevention should be put forward higher requirements.

Drug eruption; Clinical analysis; Adverse drug reaction

2014-11-13

1.徐州医学院附属医院皮肤科，徐州221000；2.上海市皮肤病医院皮肤与化妆品研究室，上海200443

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201507025