PVC输液制品的安全性研究进展

徐翠玲，魏 岚，孙立新

PVC输液制品的安全性研究进展

徐翠玲，魏 岚，孙立新*

PVC输液制品在临床静脉输液中应用极为广泛，但在实际应用过程中存在安全问题。一方面，PVC输液制品对某些药物存在吸附作用，降低疗效；另一方面，PVC输液制品中的增塑剂邻苯二甲酸二-(2-乙基己基)酯(DEHP)有可能与某些药物发生化学反应或是从PVC输液制品迁移到药物溶液中，对患者的身体健康造成威胁。本文综述了近十年来能被PVC输液制品吸附的药物，与PVC输液制品发生化学反应的药物，能使PVC输液制品中的DEHP溶出的药物，以便于指导临床安全用药。

PVC；吸附作用；DEHP迁移

0 引言

聚氯乙烯简称PVC，是由氯乙烯在引发剂作用下聚合而成的热塑性树脂。PVC树脂粉没有应用价值，必须加入增塑剂、稳定剂、润滑剂等才可使用。临床上使用的PVC输液制品由于具有投资少、生产安全、生产工序少、体积小、重量轻、临床应用方便等优点而得到广泛应用，但在实际应用中也存在诸多严重问题，一方面，PVC输液制品在生产过程中为增加PVC的柔软性和回弹性，需要加入35%～40%的增塑剂邻苯二甲酸二-(2-乙基己基)酯(DEHP)，但DEHP易从PVC塑料中析出，当接触到含脂质的组织，如血液、脂肪等更易从塑料中迁移到药物溶液中[1]，并与药液一起进入人体，给患者的健康造成潜在的危害，或使患者增添新的致病隐患。DEHP可以在组织、血液和体液中蓄积并引起肝毒性、生殖毒性等，DEHP作为一种内源性干扰因子还存在严重的致癌性[2]。另一方面，PVC输液制品对某些药物存在吸附作用或与之发生化学反应，从而降低了药效，达不到治疗作用。为了保证用药的安全性和有效性，减少PVC材料对人类健康的危害，现对近十年有关PVC输液制品的安全性研究进展作一综述，为临床上输液器的选择和新产品的研发提供参考。

1 PVC输液制品对药物的作用

1.1 PVC输液制品对化学药注射剂的作用

1.1.1 PVC输液器对化学药物的吸附作用 张恩娟等[3]比较了不同厂家的PVC输液器与TPE输液器对硝酸甘油、硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯的吸附作用，结果发现，PVC输液器对3种药物的最大吸附率分别为37.13%、16.52%、15.60%，而TPE输液器对这3种药物几乎没有吸附作用。PVC输液器对这3种药物的吸附程度与药物化学结构中的硝基数目有关，硝基数目越多，吸附程度越严重。王华生等[4]在研究硝酸甘油注射液和单硝酸异山梨酯注射液流经PVC及TPE输液器后药物的含量变化时发现，与起始药物含量相比，流经PVC输液器后的硝酸甘油含量降低了40%，单硝酸异山梨酯的含量降低了7.1%，而流经TPE输液器后药物的含量几乎没有变化。谢新艺等[5]采用聚氨酯(PU)、PVC和TPE 3种输液器同时输注硝酸甘油5%葡萄糖注射液120 min时发现，PVC输液器和PU输液器对硝酸甘油都存在严重吸附作用，且吸附作用在15 min时最大，随时间的延长，吸附作用降低。蔜新等[6]研究表明，PVC输液器对硝酸甘油的吸附作用与输液时间、输液速度和药物浓度成正比，浓度越高，输液速度越高，吸附作用越强。PVC输液器对硝酸甘油的吸附作用还与输液器中DEHP的添加量有关，DEHP的添加量越高，对硝酸甘油的吸附量越大[7]。

Schneider等[8]采用PVC输液管和非PVC输液管对氯硝西泮、氯硝西泮与吗啡的混合溶液进行了吸附试验研究，并以生理盐水作为对照。结果发现，两种溶液在流经PVC输液器时，氯硝西泮都有损失，最高吸附率达50%，而两种溶液在非PVC管中几乎不发生吸附。Schneider还在对劳拉西泮的研究中发现，当药液以高浓度流经输液管路时(劳拉西泮总量为4 mg)，管路对药物的吸附率约为25%；当药液以低浓度流经输液管路时(劳拉西泮总量为2 mg)，吸附率约为50%。

辛凤鲜等[9]分别用TPE输液器和PVC输液器输注尼莫地平注射液，结果在输液过程中PVC输液器对尼莫地平的最高吸附可达到38.1%，而TPE输液器对尼莫地平不存在吸附作用。祁金文等[10]指出，微泵给药时，PVC输液器对尼莫地平注射液的吸附率在60 min时高达40%，90 min降到11%，然后缓慢降低。敖薪等[11]发现，PVC输液器对酚妥拉明有显著吸附作用，输液开始30 min后吸附作用减弱，至60 min基本恢复至原液水平，90 min时几乎完全恢复至原液水平；药物浓度越高吸附作用越大，但吸附作用不会因输液时间的延长而积累；吸附程度与输液速度无关，与药物浓度成正比。川芎嗪注射液在通过一次性PVC输液器时存在被吸附的现象，开始时吸附程度大于5%，在输液过程中吸附程度逐渐降低，输液时间越长，吸附作用越严重。在常规1 h输液过程中，吸附率不超过2%，但输液过程超过4 h时吸附率超过6%[12]。吕承哲等[13]将左旋丁苯酞氯化钠注射液流经PVC输液器和PP输液器，在120 min内不同时间段收集流出液样品，测定含量，并分别与流经输液器前(0 min)的结果进行比较，结果显示，PVC输液器对左旋丁苯酞氯化钠注射液有明显的吸附作用，在10 min时吸附率最大，最高吸附率达31.46%，以后的输液过程中吸附率逐渐减少，而PP输液器对左旋丁苯酞氯化钠注射液未见明显的吸附作用。

1.1.2 PVC输液器与化学药物之间的化学反应 辛凤鲜[14]研究发现，硝酸甘油药液经过PVC输液器后，药液浓度可降低17.1%～63.2%，并且有新物质产生。因此，硝酸甘油与PVC输液器之间作用方式很可能不是吸附，否则不会有新物质产生。由于硝酸甘油和PVC的增塑剂DEHP都属于酯类化合物，在一定条件下有可能发生酯交换反应，或许这种新物质是硝酸甘油与DEHP发生酯交换的产物。

1.1.3 PVC输液袋对化学药物的吸附作用 徐小薇等[15-16]研究报道，在PVC输液袋中，硝酸异山梨酯在24 h内含量降低了35.14%，硝酸甘油注射液的含量减少了51.88%，硝酸异山梨酯在48 h内的最大吸附率达41.31%，硝酸甘油的吸附率在48 h内高达66.45%。而在非PVC输液袋中这两种药物的含量几乎没有发生变化。另有报道指出，PVC输液袋对硝酸甘油存在严重吸附作用，在4 h的时间内，吸附率随时间的延长而增大，最高吸附率达56.97%，而存放在聚丙烯(PP)输液袋和非PVC软袋和玻璃输液瓶中的硝酸甘油的含量未见减少[17-18]。

张毅兰等[19]将地西泮注射液分别注入PVC和非PVC包装的5%葡萄糖溶液9 d时含量降至90%；在室温放置2 d，地西泮在0.9%氯化钠注射液中药物含量降至88.3%，至5%葡萄糖注射液中药物含量降至86.6%。笔者将PVC输液袋中的药液取出，用水洗PVC输液袋几次收集水洗液，再用甲醇充满PVC输液袋，放置5 d，从甲醇溶液中测到了伏立康唑的存在，但最后1次水洗液中没有检测到伏立康唑，由此说明PVC输液袋对伏立康唑有一定的吸附作用。

孙丽丽等[20]将盐酸胺碘酮注射液和表柔比星注射液分别在PVC输液袋中留置48 h后，含量分别下降至初始含量的76.76%和89.84%，且随时间延长，含量一直下降；而在M312C非PVC输液袋和玻璃输液瓶中留置48 h后，两种药物的含量下降都不超过5%，说明PVC输液袋对盐酸胺碘酮和表柔比星存在一定的吸附作用。Frenette等[21]将左旋甲状腺素在PVC输液袋、聚烯烃输液袋和玻璃瓶中留置24 h，在玻璃瓶和聚烯烃袋中左旋甲状腺素的含量没有发生明显的变化，而在PVC输液袋中，1 h内药物含量下降了10%，以后吸附率先减小后增大再减小。

1.2 PVC输液制品对中药注射剂的吸附作用 目前，文献中只有PVC输液袋对某些中药注射剂吸附作用的研究报道，未见其他输液制品与中药注射剂之间的相互作用的研究报道。孙燕伟等[22]将丹红注射液、丹参注射液、冠心宁注射液分别加入含5%葡萄糖注射液的PVC输液袋中，放置24 h后，PVC对3种注射液的共有成分原儿茶醛的吸附率高达30%，对其中的酮类成分的吸附率为16.1%。

1.3 PVC输液制品对生物制品的吸附作用

1.3.1 PVC管对生物制品的吸附作用 Zahid等[23]考察PVC管和PE管对胰岛素的吸附情况时，发现PVC管的吸附较严重，以0.5 mL/h的流速时，吸附率为36.70%，以0.1 mL/min时，吸附率高达45.81%，且PVC管比表面积越大吸附越严重，而PE管几乎无吸附作用。

1.3.2 PVC输液袋对生物制品的吸附作用 董振海等[24]将尿激酶加入5%葡萄糖溶液的PVC袋装输液后20～30 min内其浓度减少了15%～20%，而装在PP袋和玻璃瓶内的尿激酶浓度在24 h内没有下降，说明PVC输液袋对尿激酶存在一定的吸附作用，而PP袋和玻璃瓶对尿激酶不存在吸附作用。徐小薇等[15-16]研究发现，在PVC输液袋中，24 h胰岛素的吸附率在19.2%～21.1%之间，48 h在31.17%～34.28%之间。黄义昆等[25-26]将胰岛素加入装有0.9%氯化钠注射液的3种不同材质输液器(PVC输液袋、PP输液袋、玻璃瓶)中，测定12 h内药物浓度的变化。结果显示，在PVC输液袋中，胰岛素药物含量有显著下降，且随着留置时间的延长，含量下降越明显；而胰岛素在PP输液袋及玻璃瓶中有很好的稳定性。黄义昆等[27]将环孢素注射液分别加入PVC输液袋及玻璃瓶中，结果发现PVC输液袋对环孢素有较强的吸附作用，8～12 h达吸附平衡，12 h最大吸附率为38.66%，而玻璃瓶对环孢素几乎无吸附影响。

2 PVC输液制品中DEHP的迁移作用

2.1 PVC输液袋中DEHP的迁移作用 孙丽丽等[26]考察了盐酸胺碘酮注射液在PVC输液袋、M312C非PVC输液袋和玻璃输液瓶中的吸着性，结果显示，盐酸胺碘酮能加速PVC输液袋中DEHP的溶出。Trissel等[28]也指出，盐酸胺碘酮能加速PVC输液袋中的DEHP溶出。Kim等[29]研究了紫杉醇载药聚合胶束和普通紫杉醇注射液对PVC输液袋中DEHP的释放行为的影响时发现，两种剂型的药物含量在PVC输液袋中都没有明显变化，但两种剂型都能溶出PVC输液袋中的DEHP，紫杉醇载药胶束能明显减少DEHP的释放量，比紫杉醇注射液中DEHP的释放量减少了2.9%，这可能是由于紫杉醇载药胶束中加入了PEG，PEG能减少DEHP溶出的缘故。

2.2 PVC输液器中DEHP的迁移作用 紫杉醇注射液制备过程中用到的聚氧乙烯蓖麻油和乙醇易使PVC输液器中的增塑剂DEHP溶解到药物中，造成药液浑浊而导致患者发生严重的不良反应。张恩娟等[30]测定流经PVC输液器后的收集液中DEHP的含量时发现，紫杉醇注射液通过8种PVC输液器后DEHP溶出总量分别为1 408、9 393、6 576.5、2 412.6、8 194.4、0、8 477.2、8 037.4 μg；且输注时间越长，DEHP溶出越多。另外，DEHP的溶出量还与温度有关，温度越高，DEHP溶出越多[31]。

另外，国家食品药品监督管理局指出，使用聚氧乙烯蓖麻油和乙醇做增溶剂的药物如注射用多西他赛、多西他赛注射液、紫杉醇注射液、氯霉素注射液、注射用氟康唑、氢化可的松注射液、氢化泼尼松注射液、醋酸泼尼松龙注射液等可能会将PVC输液器中的DEHP溶出，因此，在静脉输注这些药物时，要选择非PVC输液器。

3 结语

PVC输液制品对药物的吸附作用或与之发生化学反应，对有些药物的实验研究和临床应用造成了很大的影响，由于吸附或化学反应造成的有效浓度下降很可能会造成药物治疗效果差或无效；同时，PVC输液制品中添加的无法降解的有毒物质DEHP对环境和人体健康造成严重威胁，虽然多数情况下从PVC医疗器械中释放出DEHP的量不会产生不良反应，但是对特殊人群主要是男性胎儿、男性新生儿、青春发育期的男性、孕妇和哺乳期的妇女有潜在的高危风险。

虽然有些药品在说明书中标注了是否可用PVC输液器，但绝大多数药物与PVC输液制品之间的相容性并未得到证实，因此，为了保证用药的安全性和有效性，建议逐步减少并取消PVC输液制品，改用其他安全的非PVC输液制品，如TPE输液制品、超低密度聚乙烯(PE)输液制品等；同时，企业在申报新药时，需要提交药物吸附性方面的研究报告，并在说明书中公示药物相容性的信息，以便临床上合理选择输液器具的种类；国家也应大力支持输液器生产企业研发环保、安全、无吸附的一次性输液器，逐步替代PVC输液器。

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Research progress on safety of PVC infusion products

XU Cui-ling,WEI Lan,SUN Li-xin*

(School of Pharmacy，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 110016，China)

PVC infusion products are widely used in clinical intravenous infusion,however,there are many security problems in its actual application.On one hand,because of the absorption of PVC infusion products,the effect of certain drugs are decreased; On the other hand,due to the possible chemical reaction between phthalate plasticizer (2-ethylhexyl) ester (DEHP) in PVC infusion products and certain drugs,or the migration of DEHP from PVC infusion products to the drug solution,the patient′s health is threatened.In order to guide the clinical safe medication,this paper reviews the drugs which can be absorbed by PVC infusion products,the drugs which can react with PVC infusion products,and the drugs which enable DEHP to migrate from PVC infusion products to drug solution in the last decade.

PVC; Absorption;Migration of DEHP

2014-10-14

沈阳药科大学药学院，沈阳 110016

辽宁省科学事业研究公益基金资助项目(2012002010)；辽宁省教育厅创新团队项目(LT2012018)

10.14053/j.cnki.ppcr.201507029

*通信作者