血浆D-二聚体在肝硬化并自发性细菌性腹膜炎患者中的临床意义

血浆D-二聚体在肝硬化并自发性细菌性腹膜炎患者中的临床意义

朱旦华*卢放根#

中南大学湘雅二医院消化内科(410000)

*Email: jxzhudanhua@126.com

背景：D-二聚体是纤溶过程中的一种降解产物，其异常反映了体内凝血和纤溶系统的过度激活，在感染等非血栓性疾病中明显增高。目的：探讨血浆D-二聚体在肝硬化并自发性细菌性腹膜炎患者中的临床意义。方法：选取32例肝硬化并自发性细菌性腹膜炎患者(A组)、64例肝硬化并单纯腹水患者(B组)，以34名健康体检者作为对照(C组)，采用免疫比浊法检测血浆D-二聚体水平，并分析肝硬化患者血浆D-二聚体水平与Child-Pugh评分的关系。结果：A组血浆D-二聚体水平高于B组和C组，差异有统计学意义(P<0.05)。A组、B组患者血浆D-二聚体水平与Child-Pugh评分均相关(r=0.388,r=0.250;P均<0.05)。结论：血浆D-二聚体应作为肝硬化患者，尤其是并发自发性细菌性腹膜炎患者的重要观察指标。

关键词D-二聚体；肝硬化；腹膜炎

D-二聚体是人体纤溶过程中产生的一种降解产物，由纤维蛋白经纤溶酶水解产生。其异常升高反映了人体内凝血和纤溶系统的过度激活，可作为衡量纤溶亢进的标记物。肝硬化常合并凝血和纤溶过程的异常，患者体内D-二聚体水平异常增高[1]。同时，严重感染等非血栓性疾病患者中D-二聚体水平亦可明显增高。自发性细菌性腹膜炎是晚期肝硬化的一种常见并发症，容易并发弥散性血管内凝血(DIC)，患者预后差。而早期DIC症状常不典型，不易被发现，往往错过最佳的治疗时机，对患者的预后有重要影响。本研究通过检测肝硬化合并自发性细菌性腹膜炎患者、肝硬化合并单纯腹水患者和健康体检者的空腹血浆D-二聚体水平，旨在探讨其在疾病早期诊断和病情评估中的重要临床意义。

对象与方法

一、研究对象

纳入2012年8月-2014年2月中南大学湘雅二医院收治的肝硬化并发自发性细菌性腹膜炎患者32例、肝硬化合并单纯腹水患者64例，肝硬化的诊断参照2000年全国第10次传染病与寄生虫病学术会议修定的诊断标准[2]。肝硬化并自发性细菌性腹膜炎需符合以下标准[3]：①有相关病史、症状和(或)体征；②腹水细菌培养阳性；③腹水检查白细胞计数>0.5×109/L或腹水多形核白细胞计数>250×106/L；④排除继发性感染。32例肝硬化并自发性细菌性腹膜炎患者(A组)中，男21例，女11例；平均年龄(50±13)岁；乙肝肝硬化患者25例，丙肝肝硬化1例，酒精性肝硬化4例，其他病因肝硬化2例；腹胀24例，黄疸18例，发热24例，腹痛26例，腹部反跳痛18例，肝性脑病7例，肝肾综合征3例。64例肝硬化合并单纯腹水患者(B组)中，排除合并近期出血、肿瘤等情况，男50例，女14例；平均年龄(55±12)岁；乙肝肝硬化41例，丙肝肝硬化3例，酒精性肝硬化13例，其他病因肝硬化7例；腹胀19例，黄疸12例，发热3例，腹痛8例。选取同期34名健康体检者作为对照组(C组)，心、肝、肾功能均正常，无血液和肝病病史，近期未使用过血液制品和影响凝血机制的药物。其中男23名，女11名，平均年龄(52±9)岁。三组性别和年龄分布差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

二、研究方法

空腹抽取入选者静脉血2 mL，采用免疫比浊法(试剂盒由Diagnostica Stago, Inc.,提供)检测血浆D-二聚体水平，于2 h 内检测完毕。

三、统计学分析

应用SPSS 17.0统计软件，因所得数据不符合正态分布且方差不齐性，血浆D-二聚体水平和Child-Pugh评分以中位数表示，总体差异分析采用Kruskal-WallisH检验，组间比较采用Nemenyi检验[4]，相关性分析采用Spearman等级相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、血浆D-二聚体水平

A组、B组和C组血浆D-二聚体水平相比差异有统计学意义(χ2=79.999，P<0.05)(表1)。进一步两两比较发现，A组D-二聚体水平显著高于B组(χ2=9.738，P=0.002)，B组又显著高于C组(χ2=65.835，P<0.017)。

表1　A、B、C组血浆D-二聚体水平和Child-Pugh评分(M)

二、 A、B组Child-Pugh评分

A、B组行肝功能Child-Pugh评分，中位数分别为11.00、9.50，A组Child-Pugh评分明显高于B组，差异有统计学意义(P<0.05)(表1)。

三、肝硬化患者血浆D-二聚体与Child-Pugh评分的相关性分析

相关性分析显示，A组患者血浆D-二聚体水平与Child-Pugh评分相关(r=0.388，P=0.028)，B组血浆D-二聚体水平亦与Child-Pugh评分相关(r=0.250，P=0.046)。

讨论

自发性细菌性腹膜炎是肝硬化患者在排除腹腔内邻近器官感染的情况下出现的腹腔感染，其发生率占失代偿期肝硬化住院患者的10%~47%[5]，对肝硬化患者的预后有明显不良影响。目前认为自发性细菌性腹膜炎的发病机制包括以下几个方面：①肠道内细菌过度生长，穿过肠壁，到达血液循环，从而在腹水中持续繁殖；②肠道黏膜屏障功能减退，肠道内细菌生活环境改变，从而促进细菌迁移，引起肠源性内毒素水平升高；③肝功能损害降低了单核巨噬细胞清除细菌的能力；④腹水蛋白含量和补体水平的下降，使腹水的调理素活性下调，导致细菌大量繁殖。早期文献报道，高血清胆红素(>42.8 μmol/L)和低腹水蛋白(≤10 g/L)为肝硬化并发自发性细菌性腹膜炎的高危因素[6]。

肝硬化失代偿期患者肝功能严重损害，容易出现感染，伴有严重的内毒素血症。有研究指出，感染指标能准确预测肝硬化患者的死亡率[7]。近年动物实验同样证实实验性肝硬化模型伴有内毒素血症，并可进一步加重肝脏病变[8-9]。Kinasewitz等[10]检测了19种提示凝血激活、抗凝血、纤维蛋白溶解、内皮损伤的可溶性生物标记物，结果显示几乎所有的脓毒血症患者存在异常的凝血反应，即凝血活性提高，抗凝降低，内皮损伤。目前认为内毒素的来源除肠源性外，腹腔感染时产生的内毒素进入血液循环亦是一大原因。有研究[11]对86例肝病患者行血浆和腹水内毒素测定，发现内毒素血症阳性患者伴发消化道出血、DIC等严重并发症的发生率和死亡率明显增高。内毒素血症时可释放多种细胞因子，这些细胞因子可进一步刺激组织因子的表达，在凝血过程中发挥中心作用[12]。大量临床观察表明，不同程度的感染均可伴有不同程度和范围的凝血系统异常激活，且与感染严重程度密切相关。内毒素能直接损伤血管内皮细胞，激活凝血系统，并刺激多种细胞因子的释放，特别是肿瘤坏死因子释放在DIC发生中具有重要作用。内毒素还可产生氧自由基，释放蛋白酶，进一步损伤内皮细胞，且可促进血小板聚集和促凝活性。当肝功能受损时，解毒作用下降，凝血和纤溶系统因子活性降低，导致炎性因子和病原体进一步加重对血管内皮细胞的损伤；同时肝脏清除组织型纤溶酶原激活物的能力下降，导致D-二聚体水平升高。

除肝硬化患者合并感染可导致D-二聚体水平异常增高外，肝脏原发病亦可使D-二聚体水平增高。本实验结果提示血浆D-二聚体水平异常与肝功能Child-Pugh评分密切相关。

D-二聚体是体内凝血功能紊乱的早期敏感指标，现临床上主要用于检测DIC和血栓性疾病，其水平异常增高常提示凝血和纤溶的过度激活。D-二聚体水平明显升高，一方面反映体内纤维蛋白水平较高，有形成血栓的倾向；另一方面D-二聚体过多可促进单核细胞合成并释放某些细胞因子如白细胞介素(IL)-1、IL-2等，加重微循环功能障碍。DIC是以凝血功能异常为主要特征的病理过程，最终可导致多器官功能衰竭，预后极差。DIC常继发于多种原发疾病，其中以感染性疾病最为常见，同时也是失代偿期肝硬化患者的晚期并发症之一。目前认为感染性疾病患者急性期D-二聚体水平变化对预测感染性休克后并发DIC具有重要价值。动态监测血浆D-二聚体对发现肝硬化合并自发性细菌性腹膜炎患者是否存在继发性、隐匿性弥散性血管内凝血亦有较高的临床价值。

本研究中，肝硬化并自发性细菌性腹膜炎患者、肝硬化并发单纯腹水患者、健康对照组的血浆D-二聚体水平存在明显差异，进一步两两分析发现，肝硬化并自发性细菌性腹膜炎患者明显高于肝硬化并发单纯腹水患者、健康对照组。提示动态监测D-二聚体水平具有一定的意义，既对肝硬化患者合并单纯腹水与自发性细菌性腹膜炎有一定的鉴别意义，又可用于早期了解患者凝血和纤溶状态，预测患者的出血倾向。进一步研究发现，肝硬化患者血浆D-二聚体水平与肝脏Child-Pugh评分密切相关。随着肝功能分级越差，D-二聚体水平亦明显增高，这与郑春梅等[13]的报道相一致。提示肝功能损害越严重，凝血和纤溶系统破坏越明显，出血倾向越重，更容易并发DIC等严重并发症。该过程涉及的机制可能包括：①肝脏合成功能减退，存在合成凝血因子的缺乏以及对纤溶酶灭活功能的减弱，从而加重纤溶亢进，导致血浆D-二聚体水平增高；②严重感染时导致缺氧和内毒素血症，进一步损伤血管内皮细胞，使血管内皮胶原暴露和凝血Ⅲ因子的释放，激活内源性凝血系统。

综上所述，血浆D-二聚体应作为肝硬化患者，尤其是并发自发性细菌性腹膜炎患者的动态观察指标，对早期发现并及时治疗有重要意义。在凝血早期可根据病情采取必要的干预手段, 避免后期发展到器官功能衰竭的程度，丧失最佳治疗时机。

参考文献

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10Kinasewitz GT, Yan SB, Basson B, et al; PROWESS Sepsis Study Group. Universal changes in biomarkers of coagulation and inflammation occur in patients with severe sepsis, regardless of causative micro-organism [ISRCTN74215569][J]. Crit Care, 2004, 8 (2): R82-R90.

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12陈方平. 感染与弥散性血管内凝血[J]. 中国实用内科学杂志, 2000, 20 (6): 329-332.

13郑春梅, 龙尧, 邓巧娟. 血浆D-二聚体与肝硬化child-pugh分级及预后的关系[J]. 海南医学, 2004, 15 (6): 16-17.

(2014-07-18收稿；2014-09-09修回)

Clinical Significance of Plasma D-dimer in Patients with Liver Cirrhosis Complicated with Spontaneous Bacterial Peritonitis

ZHUDanhua,LUFanggen.DepartmentofGastroenterology,theSecondXiangyaHospitalofCentralSouthUniversity,Changsha(410000)

Correspondence to: LU Fanggen, Email: lufanggenyao@163.com

Background: D-dimer is a degradation product of fibrinolytic process, its abnormality reflects excessive activation of coagulation and fibrinolysis systeminvivo. D-dimer increases significantly in some non-thrombotic diseases, such as infection. Aims: To investigate the clinical significance of plasma D-dimer in patients with liver cirrhosis complicated with spontaneous bacterial peritonitis. Methods: Thirty-two paitents with liver cirrhosis complicated with spontaneous bacterial peritonitis (group A) and 64 paitents with liver cirrhosis complicated with ascites (group B) were enrolled, and 34 healthy subjects were served as controls (group C). Plasma D-dimer level was detected by immunoturbidimetry. The association between plasma D-dimer level and Child-Pugh score in patients with liver cirrhosis was analyzed. Results: Plasma D-dimer level in group A was significantly higher than that in group B and group C (P<0.05). Plasma D-dimer level was positively correlated with Child-Pugh score in group A and group B (r=0.388,r=0.250;Pall <0.05). Conclusions: Plasma D-dimer level can be regarded as an important index for liver cirrhosis, especially in patients complicated with spontaneous bacterial peritonitis.

Key wordsD-Dimer;Liver Cirrhosis;Peritonitis

通信作者#本文，Email: lufanggenyao@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.01.011