雌激素对女性下尿路功能失调的作用

董立军，陈国俊，李业山，刘 彬，张建坤，宋伟强

(中国石油天然气集团公司中心医院，河北 廊坊 065000)

雌激素对女性下尿路功能失调的作用

董立军，陈国俊，李业山，刘 彬，张建坤，宋伟强

(中国石油天然气集团公司中心医院，河北 廊坊 065000)

雌激素；女性；下尿路功能失调

女性泌尿系统与生殖系统不仅在解剖关系上关系密切，而且在胚胎发育中同源，均起源于尿生殖窦。女性阴道、尿道、膀胱和盆底肌肉组织中均存在雌激素受体和孕激素受体，雌激素对女性下尿路功能有重要的调节作用。绝经后雌激素缺乏会导致泌尿生殖系统萎缩性改变，并引起尿路症状，如尿频、尿急、夜尿、尿失禁和反复的泌尿系感染。目前相关研究发现小剂量雌激素替代疗法有利于改善围绝经期综合征患者的临床症状[1-3]。为探讨雌激素对女性下尿路功能失调的作用，笔者对相关文献进行了分析，现将相关研究综述如下。

1 雌激素受体

17-β雌二醇的作用是通过雌激素受体(ER)[4](一类有配体激活的核转录因子)来调节的。雌激素受体可与激素发生特异性结合而形成激素-受体复合物，使激素发挥其生物学效应。该受体包括2类：一是经典的核受体，包括ER-α和ER-β；二是膜性受体。尽管已发现ER-α在生殖功能中起主要作用，ER-β起次要作用[5]，但这2个不同受体的明确作用至今仍然不是很清楚。

研究证实，在女性膀胱三角区、膀胱黏膜及尿道黏膜上皮的细胞膜或细胞核上都有ER表达，提示雌激素可能通过多种途径来影响泌尿系统[6-8]。然而，在膀胱顶部没有发现雌激素受体，这反映了不同的胚胎起源。ER-α和ER-β存在于绝经前女性的阴道壁和宫骶韧带中，但在绝经后女性的阴道壁中未发现ER-β。尿道括约肌中的ER-α致敏作用可以维持尿道平滑肌的紧张度。而雄激素受体(AR)和ER-β与膀胱癌的分化程度密切相关，这两种信号通路在膀胱癌的发生发展中仍发挥着一定的生物学效应[9]。

2 孕激素受体(PR)和AR

PR和AR在下尿路中也有表达，但它们的作用没有ER那样明确。PR、ER-α、ER-β均表达在膀胱三角区与膀胱底部的黏膜层及平滑肌层的细胞质中，呈弥漫或散在分布，呈棕黄色或黄褐色颗粒[10]，但它们的表达是不稳定的，且表达依赖于雌激素的作用。AR分布于膀胱和尿道，但它们的作用至今仍不清楚。

Blakeman等[11]研究发现，ER在所有女性下尿路鳞状上皮中稳定表达，而在移行上皮中未见表达。PR的表达是不稳定的，多见于上皮下组织，在绝经后未接受激素替代治疗的妇女中表达水平显著降低。

3 雌激素与下尿路症状的关系

为控制排尿，尿道压力必须在除排尿期的所有时间内比膀胱内压力高。膀胱和尿道的功能随着年龄的增长逐渐衰退[12]，故老年女性常出现尿流率减低、残余尿增多、膀胱容量减低。雌激素通过下列机制影响控尿：增加尿道阻力；提高膀胱感觉阈值；增加膀胱平滑肌组织的α-肾上腺素能受体的敏感性；激动β3肾上腺素能受体，使逼尿肌舒张。外源性雌激素可使阴道中间和表面的细胞数量增多，这种变化也发生在膀胱和尿道。Blakeman等[13]报道，雌激素水平正常的女性鳞状上皮增殖率较雌激素缺乏的女性高。

在月经周期，雌激素和孕激素水平的周期性变化导致了尿流动力学和下尿路症状的变化，37%的女性在月经期前出现严重的下尿路症状。尿道压力测定显示，在绝经期前的未产妇中月经中期和黄体前期，雌激素水平上升导致功能性尿道长度增加。孕激素使正接受激素替代治疗妇女的膀胱刺激症状和急迫性尿失禁症状加重。在黄体期，排卵后的孕激素水平上升使逼尿肌过度活动症状加重，其原因是雌激素对逼尿肌收缩的抑制作用被孕激素抵消。这就是怀孕期逼尿肌过度活动症发病率增加的原因。

4 雌激素引起的下尿路功能和组织形态学变化

4.1雌激素对神经控制的影响 雌激素影响中枢神经对排尿的控制，尽管确切作用和作用途径还不清楚，但已经发现大脑皮质、边缘系统、海马和小脑均有雌激素受体分布。

4.2 雌激素对膀胱功能的影响 ER分布于有鳞状上皮化生的膀胱三角区部位，而在膀胱顶部的过渡上皮内未发现其存在。雌激素对逼尿肌的直接作用是通过调节毒蕈样胆碱能受体、抑制细胞外钙离子内流来发挥的。雌激素可减小逼尿肌自发收缩的幅度和频率，在一些妇女中，雌激素可增加膀胱的感觉阈值。

4.3 雌激素对尿道的影响 ER分布于中远段尿道的鳞状上皮内，雌激素可以提高尿道鳞状上皮的成熟度，可以增加尿道关闭压及中段尿道的压力，这些作用可以增强控制排尿。雌激素可以导致全身和脑部的血管舒张，这些作用也发生在尿道。雌激素对膀胱和尿道黏膜生长起着重要作用,其水平低下可使尿道的张力下降，组织学上出现尿道黏膜及黏膜下层变薄,表面充血、水肿,甚至尿道及膀胱萎缩,横纹肌及血管相对减少[14]。

尿道压力剖面测定显示雌激素治疗可以增加尿道黏膜下层和括约肌的血流，在绝经后雌激素水平下降后，这种作用消失。尿道血管床构成了尿道关闭压的33%，绝经后压力性尿失禁患者在应用雌激素替代治疗后尿道周围血管数量增加。

4.4 雌激素对平滑肌的影响 卵巢切除后泌尿道上皮细胞、平滑肌细胞萎缩，甚至凋亡。李亚珍等[15]研究表明卵巢切除后大鼠膀胱胶原纤维过度增生,导致膀胱顺应性降低。另外,增生的胶原纤维还会干扰膀胱的电传导,增加膀胱的不稳定性,影响逼尿肌的协同收缩,使逼尿肌收缩力下降。补充雌激素后能够抑制胶原纤维增生,使胶原纤维面密度/平滑肌面密度比值降至正常对照组水平,有利于改善膀胱功能。雌激素这一效果可能与雌激素增加膀胱的血管数目、改善膀胱血流有关。

4.5 雌激素引起的超微结构改变 膀胱逼尿肌良好的超微结构是保证膀胱正常收缩的基础。而卵巢切除导致逼尿肌超微结构退行性改变,这些结构变化与其功能变化密切相关[15]。肌细胞排列不齐导致逼尿肌整体收缩力下降，内质网扩张，影响蛋白质合成,线粒体水肿导致能量代谢障碍。肌丝成分减少、不成熟,密斑和密体排列紊乱,表明内收缩成分受损。质膜下小泡减少,影响肌质网钙离子浓度的维持。细胞间隙变宽使信息传递受损,协同收缩力矩变长,削弱逼尿肌的整体收缩力。这些改变均可使肌细胞正常的收缩功能丧失，相互间的耦联作用下降,导致逼尿肌收缩无力或无收缩。补充雌激素大鼠,逼尿肌超微结构的损害明显减轻,膀胱功能也随之改善。

4.6 雌激素对胶原蛋白的影响 雌激素直接抑制下尿路中胶原蛋白的合成与代谢。系统的胶原蛋白酶活性的改变导致女性泌尿生殖系统的萎缩性改变，阴道和尿道黏膜下胶原蛋白的减少导致压力性尿失禁和器官膨出。绝经后皮肤的胶原蛋白含量减少，随着年龄的增长，筋膜变得缺乏弹性，由于缺乏所需的能量导致不可逆的损害。胶原蛋白的组成成分也发生变化，压力性尿失禁患者的胶原蛋白中羟脯氨酸含量明显降低。

5 雌激素对尿失禁的治疗

尿失禁的发病率随着年龄的增长而增加，Robinson等[16]报道在老年家庭护理的患者中尿失禁的发病率达到50%。压力性尿失禁的治疗方法主要有行为盆底肌肉功能锻炼、雌激素等药物治疗和手术治疗3种。轻度和中度压力性尿失禁以药物治疗为主，同时给予行为锻炼以提高药物治疗的疗效，减轻症状。鄂春翔等[17]报道联合治疗有效率达100%。但一项大规模的、4年的随机分组的研究中发现，雌激素替代治疗(HRT)导致压力性尿失禁和急迫性尿失禁症状加重，在日间排尿频率，夜尿次数、尿路感染的次数方面与安慰剂组比较差异无统计学意义，但口服雌激素可以增加最大尿道压，并可使65%～70%女性的症状明显改善[18]。总体提示雌激素治疗对压力性尿失禁没有积极的意义，它可能在联合治疗中起协同作用。在2项用安慰剂作对照的研究中，单独或联合应用口服或阴道给药的雌激素和α-肾上腺素能受体激动剂麻黄碱，结果均表明联合治疗较单独应用任何一种药物都有效[19]。为压力性尿失禁患者的治疗提供了可选择的治疗方案。但由于麻黄碱有升高血压的不良反应，美国现在还没有使用。

尽管雌激素用来治疗尿急和急迫性尿失禁已很多年，但关于此方面的研究多缺乏对照，无法肯定其有效性。雌二醇是一种天然的、作用较弱的雌激素，虽然已用于治疗泌尿生殖系统萎缩，但对子宫内膜影响很小，也无法预防骨质疏松。

6 小 结

在女性的一生中，雌激素对女性下尿路具有非常重要的生理意义，可引起症状上、组织形态学方面和功能上的变化。绝经后雌激素水平的下降会导致泌尿生殖系统的萎缩性改变，引起下尿路症状。尽管雌激素用于治疗尿失禁已有多年，但对它是否有明确作用尚有争议。很多研究未设对照组，实验动物存在差异，应用的雌激素剂量不一致，给药途径不同，使得研究结果差异很大，很难得出明确结论。雌激素治疗可使尿频、尿急、急迫性尿失禁等下尿路症状显著改善，可能是雌激素逆转泌尿生殖系统萎缩的作用，而不是雌激素对膀胱功能的直接作用。且单独应用雌激素治疗尿流动力学检查为压力性尿失禁的患者效果不佳。和α-肾上腺素能受体激动剂联合应用可以增加疗效，但应注意α-肾上腺素能受体激动剂升高血压的不良反应。在应用雌激素治疗压力性尿失禁方面，应做更进一步的研究明确其作用。

[1] 王霞.小剂量雌激素替代治疗围绝经期综合征临床分析[J].中国临床研究,2014,27(7):840-841

[2] 张晓琴,于小薇,刘蒙娜.女性围绝经期综合征雌激素替代治疗的进展[J].辽宁医学院学报,2009,30(3):281-283

[3] 张立峰,杨丽萍.198例围绝经期综合征患者的临床状况分析[J].中国医药指南,2013,11(13):479-481

[4] 都中蕊,李红芳,张伟，等.17-β雌二醇及其受体调节剂对去卵巢大鼠子宫钙黏蛋白和连环蛋白表达的影响[J].中国应用生理学杂志,2014,30(5):459-460

[5] 彭瑶，连增林.新型雌激素受体ER-α36的生物学效应及其相关疾病的研究现状[J].中国医药生物技术,2012,7(1):47-50

[6] Copp HL，Wong Y，Krishnan C，et al.Clinical presentation and urachal remnant pathology：implications for treatment[J].J Urol，2009，182(4 Suppl):1921-1924

[7] 陶乐,邱建新.泌尿系统肿瘤中雌激素受体作用的研究进展[J].世界临床药物，2014,35(6):338-342

[8] Imamov O，Yakimchuk K，Morani A，et al.Estrogen receptor β-deficient female mice develop a bladder pheno type resembling human interstitial cystitis[J].PNAS，2007，104(23):9806-9809

[9] 崔迪,韩邦旻,荆翌峰，等.性激素受体在膀胱肿瘤生存预后中的临床价值[J].现代生物医学进展,2012,12(7):1261-1264

[10] 佘绍逸,郑晓,李彤，等.α-，β-雌激素受体和孕激素受体在女性腺性膀胱炎中的表达及其意义[J].汕头大学医学院学报,2013,26(3)：151-153

[11] Blakeman PJ,Hilton P,Bulmer JN.Oestrogen and progesterone receptor expression in the female lower urinary tract,with reference to oestrogen status[J].BJU Int,2000，86(1):32-38

[12] Rud T,Andersson KE,Asmussen M,et al.Factors maintaining the intraurethral pressure in women[J].Invest Urol,1980，17(4):343-347

[13] Blakeman PJ,Hilton P,Bulmer JN.Cellular proliferation in the female lower urinary tract with reference to oestrogen status[J].Br J Obstet Gynaecol,2001，108(8):813-816

[14]曾文形,梅雪峰,夏雨果，等.雌激素对去势雌鼠血清及膀胱组织e-NOS、AQP1含量的影响[J].中国医药指南,2013,11(35):300-302

[15] 李亚珍,杨欣,吴士良，等.卵巢切除和雌激素补充治疗对大鼠膀胱功能及结构的影响[J].中华妇产科杂志，2006,41(12):826-830

[16] Robinson D,Cardozo L,Milsom I，et al.Oestrogens and overactive bladder[J].Neurourol Urodyn，2014，33(7)：1086-1091

[17] 鄂春翔,贾虹,郑之琦，等.盆底肌肉锻炼联合雌激素治疗绝经妇女压力性尿失禁的临床观察[J].中国医药导报，2009,6(13):58-59

[18] Grady D,Brown JS,Vittinghoff E,et al.Postmenopausal hormones and incontinence:the heart and estrogen/progestin replacement study[J].Obstet Gynecol,2001，97(1):116-120

[19] Kernan WN,Viscoli CM,Brass LM,et al.Phenylpropanolamine and risk of hemorrhagic stroke[J].N Engl J Med,2000，343(25):1826-1832

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.20.042

R0458.7

A

1008-8849(2015)20-2275-03

2015-01-25